摘要：以3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺和（S）-{N-[3-（3'-氟-4'-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺为原料合成利奈唑酮，通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等，提高了反应收率，降低了生产成本，使该工艺更易于工业化生产。

　　关键词：利奈唑酮合成

　　利奈唑酮（linezolid，商品名Zyvox）为杜邦公司开发的一种全合成恶唑烷酮类抗生素，于2000年4月被美国FDA批准上市。利奈唑酮通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段的翻译过程而起到抑菌作用，因该类药物化学结构新颖，且与已有抗菌药无交叉耐药性，为细菌感染的治疗提供一条新的途径，因此备受关注[1-3]。

　　利奈唑酮的合成路线，国内外有较多报道[4-7]，但所用实验材料和反应条件大都比较苛刻，因此造成实际工业化生产收率低、成本高、操作难度大、后处理困难等，从而制约了该产品的发展。

　　本文作者在总结文献资料的基础上，选择以3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺为原料，经过CBZ氨基保护反应以后，与（S）-{N-[3-（3’-氟-4’-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺反应合成利奈唑酮。本工艺，在氨基保护反应步骤重点对溶剂、反应时间等进行进行了优化和改进，解决了文献[5]中丙酮——水作溶剂使产品析出不完全而影响收率的问题，并且将保温反应时间缩短为4h；在利奈唑酮的合成步骤重点对原材料、溶剂、反应温度等条件进行了筛选和优化，确定了固体叔丁基锂和DMF做溶剂的工艺解决了使用进口叔丁醇锂的THF溶液成本高、难采购的问题，使用乙酸乙酯-石油醚析晶代替正庚烷析晶，降低了生产成本，同时还优化了反应温度，使反应更加温和，方便操作。反应方程式如下：

　　一、合成实验

　　实验所用试剂均为工业级；化合物熔点用XRC-1显微熔点测定仪测定；质谱用Agilent1100LC/MSD测定。

　　1.N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺的合成

　　在反应瓶中，将37.5g（0.19mol）3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺溶于373ml二氯甲烷中，加入15.4ml（0.19mol）吡啶，然后在0～5℃滴加28.6mL（0.21mol）氯甲酸苄酯，滴毕升至室温搅拌反应4h。然后加入280mL水，分液，二氯甲烷层水洗（90mL×2），饱和食盐水洗（90mL×1），无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，干燥，得浅粉色固体60.9g，收率96.5%，mp123～125℃（收率为70.0%，mp123～124℃）。[M-]（m/z）：329.1。

　　2.（S）-{N-[3-（3’-氟-4’-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺的合成

　　氮气保护下，将50.0gN-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺（0.15mol）和15mL（0.36mol）无水甲醇加入250mL无水DMF中，控温在25℃以下分批加入36.0g（0.45mol）固体叔丁醇锂，加毕搅拌1h。控温在0～5℃，滴加100mLDMF溶解的59.0g（S）-N-（2-乙酰氧基-3-氯丙基）乙酰胺（0.30mol）的DMF溶液（100mLDMF），滴毕，25℃搅拌反应21h。控温在30℃以下滴加250mL饱和的氯化铵水溶液，然后加入100mL水，二氯甲烷萃取（100mL×3），无水硫酸钠干燥，浓缩，加入45mL乙酸乙酯：石油醚=2：1（体积比）的混合溶剂搅拌2h，抽滤，干燥，得白色固体40.7g，收率：79.8%，mp74～76℃，[á]25D=-16（c=1.05，甲醇）[收率为80.6%，mp73～76℃，[á]25D=-16（c=1.05，甲醇）]。[M+]（m/z）：338.1，360.1，376.1，697.2。

　　二、结论

　　对利奈唑酮的合成路线进行了比较分析，选取了一条适合工业化生产的合成路线，并进一步优化了反应环境：在N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺的合成中，确定二氯甲烷作溶剂、吡啶作碱，氯甲酸苄酯：3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺（摩尔比）=1.1：1，缩短了反应时间，反应收率提高到96.5%；在利奈唑酮的合成中，确定了DMF作溶剂、（S）-N-（2-乙酰氧基-3-氯丙基）乙酰胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺（摩尔比）=2：1、反应温度为25℃，后处理采用乙酸乙酯-石油醚析晶，收率79.8%。该工艺更加适合工业化生产，有效地避免了文献报道中反应时间长，成本高的问题，总收率77%（以单步收率乘积计算）。

　　参考文献

　　[1]邹翠，周鲁.新型噁唑烷酮类抗菌药的研究进展.国外医药抗生素分册，2006，27（4）：187-192

　　[2]FuggitBB，LuchenbaughRW.5-Halpmethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones.US：4128654，1978-12-05

　　[3]马培奇.新型噁唑烷酮类抗菌药--利奈唑烷.中国医药导刊，2002，4（l）：63-64.

　　[4]CHENShili，LOURongliang，WUYusheng，etal.WO：2006133397，2006-12-14.

　　[5]孟庆国，金洁，刘浚.利奈唑酮的合成.中国新药杂志，2002，11（5）：378-380.

　　[6]李荣波，周伟澄.噁唑烷酮类抗菌剂的合成.中国医药工业杂志，2003，34（6）：302-308

　　[7]余德胜，王之谦，熊莺，等.利奈唑酮合成新工艺.中国药物化学杂志，2005，15（2）：89-90.

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