尽管期间两人看法不尽相同，甚至当面交锋，但并未影响二人之间良好的关系。
　　1926年7月，广州国民政府正式北伐，湖南战场由不久前才归顺国民政府的唐生智担任总指挥，但广州的国民党人对唐生智的信任度并不高，8月12日在部署进攻湖北的军事会议上，蒋仍决定由唐生智任各军总指挥，但又担心唐生智若先攻克武汉，势将以两湖王自居，恐更难控制，故于24日召开秘密会议，要求第四军争取抢先攻占武汉。蒋要求邓演达率政治部火速赶往第一线。当时，在对待唐生智问题上邓演达无疑与蒋是一致的。他受命之后，率队从长沙出发，昼夜兼程，最后仅与苏联顾问铁罗尼二人骑马赶往咸宁，并在贺胜桥战场上，向第四军第一师师长陈铭枢传达了蒋介石的指示，要求他第一个打进武昌，并交给他一份委任状，任命他为武汉卫戍司令。蒋在赴江西战场前，决定湖北军事由唐负责，行政由邓负责，并任命邓为总司令武汉行营主任，以牵制唐。
　　然而随着蒋介石与邓演达在对待联俄联共问题上的分歧日趋扩大，双方渐行渐远，最终走向决裂。1926年12月22日，蒋介石认为邓演达主张的政治部出版品多共产色彩，对之特别警惕，“如此反宣传，对于本军、个人乃黄埔为害尚小，对于革命前途影响殊大！”电令邓严厉整饬。尤其到1927年1月蒋介石在南昌建立中央党部，意欲与武汉联席会议分庭抗礼之后，蒋、邓矛盾开始急剧恶化。邓演达此时向政治部副主任郭沫若坦承：他和蒋介石共事多年，如今不能不分手了，但蒋总有一天会觉察到，谁是在为他革命的生命着想，谁是阿谀着他、断送他革命的生命的。
　　1927年2月初，武汉发起恢复党权运动，试图控制蒋介石个人军事独裁的势头，为此成立了行动委员会，邓演达被推举为成员，担负领导责任；并受委派两次飞赴广州，试图说服李济深与武汉持同一立场，但均遭到拒绝。23日邓演达在汉口《民国日报》上发表文章指出，有的人骨子里自己的利益同革命的利益反背；一面又想赶快在政治的局面里取得政治的权柄，所以有一个新的反动局面，新的革命危机——第二个辛亥革命的危机。蒋介石阅悉该文后，“不胜愤异！人情其如此乎！”但蒋仍对邓抱有一丝希望，2月22日致函邓演达，剖切言之，“犹冀其悔悟也”。然而当蒋得知邓演达试图劝导黄埔学生及李济深反蒋的消息后，对邓彻底绝望，痛骂“演达诚妄人也！”遂即邓演达与唐生智联合反对蒋介石，蒋直称“唐生智竟与邓演达狼狈为奸，叛迹益露”，在日记中感叹“处境艰难，已至极点”。至此，蒋、邓二人从亲密无间的盟友转变为势不两立的对手。
　　烟消云散的第三党
　　国共合作破裂之际，邓演达秘密出国，1927年11月1日与宋庆龄、陈友仁在莫斯科发表《对中国及世界革命民众宣言》，宣布成立中国国民党临时行动委员会，开始反蒋斗争。在旅居欧洲两年多之后，1930年5月邓演达归国，并于8月9日在上海正式成立新党，即中国国民党临时行动委员会（时人称第三党）。该党发布的《第二号通告》明确提出反对代表地主豪绅、买办、大银行家及帝国主义者利益的蒋介石政权。
　　邓演达为第三党拟定了一条政治路线，即后来所谓的中间路线。其中心内容是平民革命理论，他说：我们可以简单地称呼中国革命为平民革命，平民革命是中国现时唯一的生路。什么叫平民？他认为：凡是自食其力而不剥削他人的，无论是直接的或间接的参加生产行程的分子，都应该是劳动者，如直接参加生产的各种工厂工人、手工业者、自耕农、佃农、雇农及设计生产、管理生产与担任运输分配等等及其他辅助社会生产的职业人员，我们总称上述这些人们为平民群众。平民革命包括以下具体内容：一、反帝反封建反蒋介石是平民革命的主要目标；二、建立平民政权是平民革命的首要斗争目标。邓指出平民政权是以工农为基础，以农工为中心的；三、实现社会主义是平民革命的最终目的；四、平民革命就是资产阶级领导的民主革命。
　　邓演达为早日实现平民革命，积极进行组织策划和宣传舆论工作。他发起组织黄埔革命同学会，以上海为中心，在北平、武汉等地设分会。蒋介石的嫡系部队十八军的罗卓英、杜聿明、宋希濂、周至柔、萧乾以及西北军的杨虎城、邓宝珊都参加进来，很快形成一股不可忽视的政治力量。邓演达还多次发表文章，淋漓尽致地揭露蒋介石集团的反动本质。
　　邓演达的这一系列活动，最终招致蒋介石的强力制裁。1931年8月中旬，邓演达前往江西准备策划起义，临行前去看望卧病在床的朱蕴山，对朱说：“我要穿草鞋去行动了，请你留守上海代我负责。”朱十分担心邓的安全，对邓说：“外面风声很紧，你要警惕，倘有失处，瓦解全局。”邓回答说：“现在一不做，二不休，生死只有置之度外。”朱允诺负责留守。谁知未过三日，叛徒陈敬斋密告邓演达行踪，邓旋即被捕。
　　蒋介石初始对于杀邓还曾有所犹豫，但蒋之亲信戴季陶对其警告说：今日可怕的敌人，不在汪精卫、陈济棠，能动摇根基、分散黄埔革命力量的，除邓演达之外无他人。此时胡宗南等20多名黄埔学生联名写信，要求力保邓演达，无疑使得蒋浮想联翩。当时又恰逢宁粤对峙，蒋介石被迫下野，但他深信只要有黄埔系和军队的支持，他就会复出。而现在他担心下野后，两广方面会释放邓演达，邓也许会与孙科、陈铭枢、甚至胡汉民合作，利用自身的优势控制黄埔系，进而控制军队，如此则蒋重新上台的困难将会大得多。经过权衡利弊后，蒋介石最终在下野之前下令于11月29日处邓演达以死刑。
　　在20世纪30年代初的中国大地上，国民党的向右转与共产党的向左转都是国际大环境的投影，第三党的所谓“政治主张”是不可能有空间的，苏联不会支持一个不讲马克思主义的左翼势力，英美更不会帮助一个左派政党。就这样，随着邓演达的遇害，第三党势力亦瞬间烟消云散。而中国大地上左右两翼的博弈又持续了整整二十年。

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