三、 组织细胞如何化生

　　那么，诸如支气管黏膜从假复层纤毛柱状上皮细胞化生为鳞状上皮细胞的这种质变是如何完成的呢？显然，从细胞形态来看，并没有直接转变的依据。是什么原因导致了这种质变？从哲学的观点看，外因是条件，内因是根据。在支气管黏膜的假复层纤毛柱状上皮向鳞状上皮化生的过程中，吸烟及环境污染是外因；同样，当食道固有的鳞状上皮细胞向腺上皮化生时，胃液及胆汁反流刺激是外因；就两者而言，控制细胞表型的基因调控才是内因。然而应当注意的是，虽然吸烟、胃液胆汁反流是条件，但是，如果患者不吸烟或者胃液胆汁不反流，控制细胞表型的基因调控程序就不会被启动。在这里，条件起了始动作用。那么，控制细胞表型的基因作用于什么细胞呢？近年研究发现，干细胞（stem cell ）可能起着非常重要的作用。由于长期的慢性刺激，黏膜局部的上皮损伤是必然的，损伤后机体必须修复，谁来填补缺损，极可能是具有分化潜能的干细胞。研究资料推测，支气管黏膜的干细胞可能有两种来源：一种可能是来源于组织局部，另一种可能是来自骨髓动员（5）。不论哪种来源的支气管黏膜上皮干细胞，在到达损伤部位后，在修复微环境中细胞因子的作用下，细胞分裂增生以填补缺损，同时应当向固有黏膜分化。然而遗憾的是，修复微环境极可能受到吸烟或胃液胆汁反流的影响，因而调控因子也发生改变，致使干细胞发生重新编程（reprogramming），使得细胞增生与分化不能向固有方向进行，而发生了鳞状上皮化生，以能更好地耐受吸烟或胃液胆汁反流的刺激。初步研究表明，P63是调控鳞状上皮化生的关键基因（5）。P63是一种转录因子，与众所周知的肿瘤抑制蛋白P53的序列结构有高度同源性。免疫形态学研究表明，P63在支气管及宫颈黏膜化生的鳞状上皮细胞的胞核强阳性表达（6,7）。尚有研究资料表明，P63在维持鳞状表皮干细胞的潜在增生、分层及分化中具有重要作用（8）。另外，调控肠上皮化生的基因也有重要发现，其中，cdx1和cdx2在维持肠上皮的发生、分化以及表型中的作用甚为重要（5）。在成人，这两种蛋白只表达于小肠与结肠，而在正常的食道与胃黏膜不表达，而在肠上皮化生时，cdx1/2的表达显著上调。那么，为何上述调控基因在化生上皮中表达升高呢？我们不难推测，是外源性的慢性刺激如吸烟、胃酸及胆汁反流等引起的炎症反应，刺激了化生的微环境，触发了以上关键基因的表达以及相应干细胞的鳞状上皮化或肠上皮化。

　　四、 化生的临床意义

　　前已述及，化生是机体对有害刺激的适应性反应，应当说其本意是积极的。我们仍先以支气管黏膜上皮的化生为例说明此问题。当支气管黏膜发生了鳞状上皮细胞化生后，鳞状上皮抗击外界刺激的能力显然比纤毛柱状上皮要强大得多，这是有利的方面。但是，我们不能忘记，本来没有鳞状上皮的支气管黏膜部分出现了鳞状上皮，它存在于本来不该存在的地方，其生活的微环境是不正常的，它的形态结构也完成不了分泌与排泄的相应功能。在这种情况下，化生的鳞状上皮一直经受着对其不利的慢性刺激，其内在的调控基因可以发生突变、癌基因活化或抑癌基因失活等紊乱，结果导致不可控制的细胞异常增生而最后发生肿瘤（9）。正因如此，原本不存在鳞状上皮细胞的肺脏，所发生的最常见的恶性肿瘤却是鳞状细胞癌，它占到所有肺脏恶性肿瘤的四分之一（wikipedia），在全球肺癌的发生率及死亡率已经处于恶性肿瘤的第一位。食道及宫颈腺上皮化生所致的腺癌也不在少数。因此，控制上述化生的临床意义是显而易见的。虽然化生发生的内因是细胞内的基因因素，但驱动内因的则是吸烟或胃液胆汁反流等有害外因的长期刺激。如上所述，胃液胆汁反流虽然是体内因素，但对食道鳞状上皮细胞而言已是外因。正常时，反流液体不存在于食道鳞状上皮的微环境中。

　　综上所述，上皮细胞化生是人体内最常发生的适应性反应，虽然对抵抗不利的外界刺激（外因）有一定积极意义，但长期的外因刺激却可导致细胞内部调控基因(内因)的紊乱从而导致肿瘤。由此可见，外因虽然是条件，但却至关重要，因此，必须引起足够重视,。患者自己能做的是，应当有意志而且也必须改变不良生活习惯（如戒烟）（同时，国家也正在积极治理环境污染），或者必须进行有效的临床治疗（如胃液胆汁反流），只有这样才能阻止对机体不利的上皮细胞间的化生，降低相应恶性肿瘤的发生率，这对社会、家庭及个人都是非常重要的。

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