如INF-γ和GC-CSF等刺激细胞因子的表达、逆转免疫麻痹状态在国内外的临床研究中也取得了一定的进展。研究发现INF-γ负调节mRNA水平的LPS信号通路，改善耐受单核细胞的近端LPS信号缺损，逆转抑制TNF-α和IL-6转录的外成改变，恢复单核细胞功能障碍，但结果仍在一定争议。两项多中心RCT研究发现INF-γ不能改善创伤和烧伤患者的住院时间、感染发生率或者预后，而实验性脓毒症、脓毒症休克患者皮下注射INF-γ后可增加mHLA-DR表达，恢复体内促炎细胞因子TNF-α的释放，减少抗炎因子IL-10的释放，逆转机体的免疫麻痹状态。早期GM-CSF应用于脓毒症和肺炎患者的治疗结果满意，但随后的RCT研究和meta分析中发现并不能改善脓毒症患者的预后指标，而HLA-DR低表达的严重脓毒症/脓毒症休克患者接受GM-CSF治疗，可上调单核细胞HLA-DR表达恢复正常，增加促炎因子如IL-6和TNF-α的水平，降低IL-10的生成，显著改善患者的APACHEⅡ评分，缩短患者的呼吸机使用时间、ICU住院时间和总住院时间，提示免疫抑制的患者可能从免疫增强剂的治疗中获益。

　　整体调节主要表现为通过激素、神经肽、神经递质的作用实现神经内分泌系统对免疫功能的调节，包括交感神经（SNS）、副交感神经神经通过下丘脑-肾上腺-髓质系统调节机体的免疫反应。SNS可通过直接刺激α1和β1肾上腺素受体，刺激cAMP的形成，反过来诱发信号级联瀑布，减少促炎因子的表达，增加抗炎因子如IL-10的水平，还可引起淋巴细胞的凋亡，进一步抑制炎症反应。除SNS外，迷走神经及部分神经肽也参与调节神经内分泌-免疫系统网络，迷走神经介导的炎症反射（类胆碱抗炎反射），如选择性α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂（GTS-21）和α-降钙素基因相关性肽（α-CGRP）可有效抑制脓毒症大鼠细胞因子的释放，逆转免疫麻痹状态，恢复免疫功能，有效防止组织损伤。

　　32012拯救脓毒症指南的相关内容

　　近年来尝试免疫调理的临床和实验研究结果不一，所有的调理措施均基于不损伤宿主本身的免疫功能，不加剧炎症反应这两点。虽然2012年SSC指南在免疫调理方面并未给出相应的推荐意见，但辅助治疗部分的推荐措施对脓毒症的免疫功能有一定的作用，其中包括直接干预、间接干预措施。此外，指南未涉及的一些措施也在进行尝试。

　　直接干预措施包括激素、免疫球蛋白、活化蛋白C（APC）和持续肾替代治疗（CRRT）的使用。

　　激素可预防、抑制炎症反应，改变细胞因子和淋巴细胞动力学，改善吞噬细胞功能，增强适应免疫。虽然小剂量氢化可的松可减少脓毒症休克患者的28天病死率（55%vs61%，P=0.03），减少升压药物使用时间（7dvs.9d，P=0.01），但CORTICUS大规模多中心随机双盲研究结果证实激素不能改善患者的病死率。因缺乏确切的临床疗效，2012年SSC指南不推荐脓毒症休克成人患者常规使用静脉氢化可的松。脓毒症无休克表现不应予以激素；若需予以激素，应使用持续剂量。因此，免疫调理地位不高。

　　免疫球蛋白可中和内毒素，增强细胞吞噬，减少单核细胞生成细胞因子，影响Treg的增殖，调节免疫功能，低水平与脓毒症患者预后不良相关。临床多个研究发现其不能改善脓毒症、重症脓毒症/脓毒症休克患者的预后，2012年SSC指南中也不推荐静脉使用免疫球蛋白。然而Vassilev提出使用免疫球蛋白增强机体被动免疫时要考虑到不同免疫球蛋白制剂的配制问题，提出酸性环境下进行蛋白分离可增强抗原呈递的亲和性，促进促炎因子IFN-γ的释放，诱导T细胞增殖，减少脓毒症休克小鼠的病死率。

　　APC是近年来最受争议的免疫调理药物，由于其抗炎、抗凝和抗凋亡的特性，曾被誉为是脓毒症治疗中最具突破性的成就。因可与蛋白S结合成复合因子，抑制血小板和内皮细胞中PAR，灭活因子Va和Ⅷ，抑制凝血酶的形成；还通过降低纤溶酶原激活物抑制因子浓度，组织凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制因子的活化促进纤维蛋白的溶解；还能与内皮细胞蛋白C受体（EPCR）结合抑制白细胞与内皮细胞结合，抑制单核细胞TNF-α和IL-1的生成，抑制内皮细胞E-选择素的表达，产生直接抗炎作用；还可抑制细胞凋亡，促进机体免疫麻痹状态的恢复。早期多中心研究发现APC可显著减低D二聚体和IL-6水平，显著降低绝对和相对死亡风险（19.4%和6.1%，P<0.05），显著改善血液动力学和器官功能，但APACHEⅡ分值低和单一器官功能衰竭的患者没有从治疗中获益。随后ADDRESS、RESOLVE以及Marti-Carvajal均未发现APC可改善严重脓毒症成人和儿童的病死率，反而增加出血风险。2008年SSC指南推荐严重脓毒症、脓毒症休克患者APACHEⅡ≥25，或出现多器官功能衰竭时，如无禁忌证可使用rhAPC，但推荐级别不高。随后FDA进行了另一项大型多中心RCT研究（PROWESS-SHOCK），观察APC对1696例严重脓毒症和脓毒症休克患者的作用，结果发现rhaAPC不能改善，甚至有增加脓毒症休克患者28d死亡风险的趋势（26.4%vs.24.2%，P=0.31）。该研究直接导致rhaAPC的下市，因此终止的法国多中心RCT研究（APROCCHSS）结果也证实了严重脓毒症/脓毒症休克不能从APC联合小剂量激素的治疗中获益，2012年SSC指南也放弃了APC的推荐。但需要注意的是后期PROWESS-SHOCK和APROCCHSS研究中纳入的均为经过早期充分的液体复苏和感染源控制策略，凝血和炎症反应下调，但仍需要升压药物维持血液动力学的顽固性休克患者，与早期PROWESSS研究的纳入群体不同。且PROWESS-SHOCK研究中仅40%患者出现蛋白C活性低于40%。虽然蛋白C活性与APC的适应症无明显相关，蛋白C缺乏的亚组患者APC治疗也不能改善预后，但却提出了一个疑问，蛋白C活性与PROWESS-SHOCK纳入的脓毒症休克类型无明显相关，对错误的适应征群体进行APC效果的评估可能直接导致机体对APC的治疗反应差从而失败。今后APC在特殊适应症的脓毒症患者的应用可能仍有一定的前景。

　　CRRT治疗是基于目前四大假说而应用，如“峰浓度假说”、“介质溢出假说”、“淋巴转运假说”及“免疫恢复假说”等，通过非特异性清除脓毒症时机体的炎症介质或细菌毒素，缓解或阻止细胞因子的细胞毒性作用直接损伤细胞，减轻过度释放的炎症介质导致的严重免疫受损，调节宿主全身炎症反应保持动态平衡，部分增强机体特异性免疫功能，逆转或减轻免疫麻痹，已广泛应用于临床严重脓毒症、脓毒症休克患者的治疗。动物试验发现HVHF可改善脓毒症休克动物的右心功能，血压和心输出，清除循环中的炎症介质如TNF-α水平，改善单核细胞和多形核中性粒细胞功能，恢复免疫细胞的低反应性，减少病死率。多项临床研究也证实HVHF可改善血液动力学，显著减少治疗时和治疗结束时的去甲肾上腺素剂量，显著减少患者的病死率。除HVHF外，高分子截留（HCO）、连续性血浆滤过吸附（CPFA）和人工肾小管辅助装置（RAD）等不同模式在脓毒症患者的临床治疗中具有一定的免疫调理作用。2008及2012SSC指南推荐使用CRRT辅助用于临床血液动力学不稳定的脓毒症患者管理容量平衡。

　　间接干预措施包括抗生素、肝素及镇痛镇静等。

　　肝素除直接抗凝，促进纤溶之外，还包括抗炎、抑制促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的释放，防止粒细胞的激活、粘附和迁移等作用。国内学者在动物模型中认为肝素可能通过调节RhoA/Rho激酶通路减少内毒素引起的肺血管渗漏。2013年Wildhagen观察体外实验中提纯的肝素可与组蛋白结合，防治组蛋白介导的细胞毒性，还可减少脓毒症小鼠的病死率，不增加出血风险。2009年Jaimes进行的单中心RCT的HETRASE研究，发现接受390例接受500U/h低分子肝素（UFH）治疗的脓毒症患者炎症因子水平明显降低，但和安慰剂比较对患者的28d病死率、脏器功能和住院时间无明显作用。2012SSC指南关于肝素的推荐也仅局限于预防深静脉血栓的抗凝作用。

　　镇静镇痛在整体调节层面上通过抑制或促进神经系统的功能影响机体的炎症反应。通过适当镇静（如α2受体激动剂，右美托咪定）可抑制交感神经系统（SNS）活动，改善巨噬细胞功能，预防神经元的凋亡，抑制促炎因子（IL-6、TNF-α和caspase3）的生成和释放来调节免疫系统功能。但临床上关于ICU脓毒症患者镇静药物的免疫调理功能研究较少。右美托咪定可改善胃粘膜pH来改善氧合指数，显著抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，减少精神障碍和呼吸机使用时间，减少总体感染发生率，可降低脓毒症亚组患者的死亡风险。但考虑到脓毒症休克患者升压药物、镇静药物及免疫营养剂的使用与α2受体激动剂的相互作用并不明确，因此仍不推荐强调推荐镇静药物在脓毒症患者中的免疫调理作用。2012SSC指南推荐机械通气的脓毒症患者，尽可能少用持续或间断镇静。

　　抗生素是2012SSC指南黄金3h的集束化治疗的重要组成部分，推荐脓毒症休克和严重脓毒症没有出现休克确诊1h内立即静脉给予有效抗生素，然而抗生素除控制感染外，还具有一定的免疫调节功能，如四环素、大环内酯类。动物研究发现克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素可抑制炎症反应，增加脓毒症动物的存活时间，随后多中心临床研究也支持了克拉霉素应用于脓毒症机械通气患者的治疗有利于呼吸机相关性肺炎的早期缓解，缩短机械通气时间，延长并发MODS的时间。Bode研究发现红霉素、莫西沙星和多西环素可有效调节单核细胞TLR和细胞因子的表达，尤其以莫西沙星效果最强。哌拉西林、多西环素和莫西沙星均可抑制单核细胞的吞噬作用。

　　指南未涉及的免疫调理措施除了乌司他丁联合胸腺肽α1的成功临床应用，也包括尚未应用于临床治疗的免疫营养制剂、他汀类药物、细胞因子信号和核转录因子的尝试。国内多位学者的RCT研究发现乌司他丁联合胸腺肽α1可促进患者的促炎/抗炎反应趋于平衡，调理免疫失衡，还可减少28d和90d病死率，提示在脓毒症的抗炎/免疫调理可能改善患者的预后，在国内使用该方法的临床医师越来越多。目前研究较多的免疫营养制剂，包括补充锌剂、L-肉碱、L-瓜氨酸、亚硒酸钠、谷氨酰胺、鱼油、维生素C和维生素D，在动物和临床RCT研究中都证实了一定疗效。多项RCT临床研究观察脓毒症ICU患者使用精氨酸、核酸和鱼油后，较标准肠内营养制剂可显著减少患者的病死率，住院时间和院内感染发生率。尚处于实验动物阶段研究的有蠕虫疗法（如血吸虫、丝虫等）、腺苷A2A受体拮抗剂（CGS-21680和ATL313），细胞因子信号和核转录因子（罗格列酮、姜黄素等）的研究。他汀类虽在动物研究中可抑制促炎因子的释放，改善器官功能，但临床研究结果不一。

　　脓毒症的本质虽然是免疫功能紊乱，但从研究的现状看其涉及面广，累积的程度深，病程的早、中、晚期表现各异，不同的病因反应模式不尽相同。全面、综合的免疫调理措施仍是一个时期内临床医生救助的策略。针对性强的有效措施有赖于发现可靠的监测手段和基础研究的实质性进展。

 

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