摘要：近年来，消化道肿瘤在我国的发病率呈现高发趋势，严重危害了我国广大人民群众的健康，平均每小时就有120人罹患消化道肿瘤，由于部分消化道肿瘤起病隐匿，早期诊断率过低，多数患者在有明显症状之前已出现转移而失去手术机会，多选择以化疗为主的综合治疗。化疗可以缓解肿瘤患者病情进展及延长生存期限，但同时也会引发糖代谢紊乱等各种不良反应，化疗引起肿瘤患者糖代谢紊乱已引起了国内外学者的普遍关注，糖代谢紊乱会在一定程度上影响患者的远期生存率以及生活质量。本文拟就肿瘤对血糖的影响、化疗对血糖的影响、化疗引起血糖异常的相关因素及可能机制作一综述。

　　关键词： 消化道肿瘤； 化疗；血糖

　　恶性肿瘤目前是国内病死率最高的疾病，其中消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率、死亡率的50%以上 ，根据卫生部公布的统计数据资料表明，2008年全球癌症新发病例数1270万，死亡病例数760万，结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌的新发病例占总体的比例分别为9%、8%、6%、4%，死亡病例占总体比例分别为8%、10%、9%、5%。其严重威胁人类健康，虽然，近年来各种治疗手段有了显著的进展，但化疗在肿瘤治疗中的地位不可替代，对部分早期及中晚期肿瘤患者仍首选化疗，化疗期间的不良反应一直是临床医生关心的重要内容，化疗药物在体内杀灭癌细胞或抑制癌细胞生长的同时，对机体正常细胞及机体代谢造成不同程度的损害，另外，在近几年来临床观察发现，化疗会造成患者体内血糖含量的波动，主要表现在血糖升高，消化道肿瘤患者尤为明显，在某种程度上会诱发或是加重糖尿病，甚至会出现死亡，严重地影响化疗效果及生存质量。New version of the U.S. National Cancer Institute在20006年《常见不良事件评价标准》第一次将肿瘤化疗及肿瘤合并糖尿病患者化疗后血糖的影响列为化疗毒副作用评价体系[1]。因此化疗对肿瘤患者血糖代谢的影响日益引起临床医师的重视，但其中的分子病理机制还不甚清楚，所以，本文拟就肿瘤自身对血糖的影响、化疗对血糖的影响、化疗引起血糖异常的相关因素及可能机制作一综述。

　　1 消化道肿瘤自身对血糖代谢的影响

　　消化道肿瘤患者存在对外来葡萄糖的消化吸收不足及某种程度上的糖代谢障碍，冯青青等[2] 研究发现消化道肿瘤晚期患者血浆TNF-a、空腹胰岛素、空腹血糖、空腹乳酸均明显高于正常对照组；患者胰岛素抵抗指数明显高于正常对照组；胰岛素分泌指数明显低于对照组；说明肿瘤患者存在胰岛素抵抗指数增加和胰岛素分泌指数下降.另外，临床上，也有些消化道肿瘤患者胰岛素分泌指数下降，但空腹血糖正常，考虑与消化道糖营养吸收功能障碍有关.

　　2 化疗对血糖的影响

　　化疗即利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，在恶性肿瘤治疗中的地位不可取代，但化疗药物的选择性差，在取得治疗效果的同时，常出现不同程度的毒副作用，近几年来，临床关注和研究较多的是化疗引起的血糖波动，血糖波动可诱发糖尿病酮症酸中毒、昏迷，甚至死亡[3]，既往化疗副作用评价体系中未涉及血糖异常，导致这一现象一直未被临床医生所重视，直到1997年，Dispenzieri[4]首次报道化疗诱发胰岛素依赖型糖尿病病例。从此，化疗诱发血糖波动引起的副越来越引起人们的关注，U.S. National Cancer Institute（NCI）2003年新版的《常见不良事件评价标准》中，首次将血糖异常纳入化疗毒副作用评价项目之一，既往研究显示肿瘤化疗时，可诱发血糖不同程度的代谢异常：一过性血糖升高、糖耐量减低、糖尿病及糖尿病酮症酸中毒。肿瘤合并糖尿病患者化疗前后血糖波动幅度大，戴月娣等[5]对并发糖尿病患者1周期化疗后的血糖变化观察显示；血糖在化疗结束时升至最高；之后随时间的推移逐渐降低；约第5d降至化疗前水平；同时有30.4%（7/23）患者化疗后血糖高于16.7mmol/L，发生酮症酸中毒的风险增加；恶性肿瘤患者随着化疗周期的延长，更易发生糖代谢紊乱。Hotta 等[6]报道，III 期结直肠癌患者化疗3 个疗程后出现糖耐量异常；化疗后血糖水平明显高于化疗前.黎雪浓等[7]认为， 化疗后患者可出现胰岛素抵抗，且随疗程增加有增大趋势， 从而可能导致糖耐量减低， 以至发生糖尿病。其他相关临床研究结果也显示，血糖异常多发生于多疗程大剂量化疗后[8]，因此，在化疗期间应全面评估患者的血糖水平，对于保证化疗期间患者安全，提高治疗依从性，改善患者生存及生活质量，具有重要意义。

　　3化疗引起血糖异常的相关因素及可能机制

　　3.1化疗药物间接或直接损伤胰岛功能 目前，消化道肿瘤临床常用的化疗药物有铂类、紫杉类（紫杉醇及多系紫杉醇）、5-Fu类、伊立替康类等药物，化疗药物均为细胞毒性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时损害了正常的胰岛β细胞，从而影响胰岛素的合成及分泌，导致部分患者在治疗过程中出现糖耐量异常及糖尿病，某种程度上增加了肿瘤治疗的风险。铂类药物化疗后出现血糖升高，主要与胰岛分泌不足有关，其直接损害胰岛B细胞，影响生长抑素及一氧化氮水平，而后者能降低胰岛素抵抗力，提升胰岛素对血糖的敏感度，不能更好的起到代谢血糖的作用， Burtness 等[9]证实顺铂引起血糖升高与胰岛分泌不足有关，抑制胰岛素的合成及分泌，从而影响血糖代谢。王朝华等[10] 实验提示，顺铂可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素；胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生的作用，使血糖明显升高，考虑胰高血糖素的升高有可能是导致血糖升高的机制之一。紫杉类药物化疗后出现血糖升高[11]，主要与抑制胰岛素颗粒的排泌与释放；降低葡萄糖向糖原的转化所致；其作用靶点在微管和微丝系统。5-Fu类影响血糖升高推测可能是5-Fu 对包括胰腺在内的正常组织造成损伤[12]，引起胰腺胰岛素分泌功能受损，从而导致胰岛素分泌减少，加重了葡萄糖的代谢紊乱，除此之外，目前还考虑与多种转录因子介导的β细胞凋亡有关[13]，化疗药物可通过多种途径造成体内相关物质及因子水平增高或降低，间接作用于胰岛细胞后，影响其合成及分泌功能。

　　3.2化疗药物对肝肾功能损害，导致血糖异常 肝脏和肾脏是糖代谢和药物清除的重要器官， 临床上，相当一部分患者在接受化疗后会出现不同程度的肝肾功能损害，其原因考虑是由于药物及其代谢物对肝脏的直接毒性作用，化疗药物经代谢产生亲电子产物及超氧化离子，通过共价结合及促使脂质过氧化，损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起细胞损伤等[14]。肝脏对胰高血糖素的代谢有明显的影响，胰高血糖素分泌经过肝脏后，约有50%被肝细胞蛋白水解而灭活[15]，当出现肝细胞功能受损时，胰高血糖素的灭活减低，从而引起高血糖。另外，由于肝脏功能受损，使糖的有效利用度减低，阻碍其对葡萄糖的摄取及生成肝糖原，造成血糖升高，从而导致肝源性糖尿病。化疗期间的消化道反应及药物对肾小管重吸收功能的伤害，导致低钾、低镁血症的发生[16]，可加重糖耐量异常；纠正电解质紊乱所采取的大量静脉补液也能冲击胰岛功能，导致糖代谢失衡。肾功能受损时肾小球滤过率下降，影响代谢产物排泄，延长了药物在体内的作用时间，再次加重了其对重要脏器（特别是胰腺、肝脏等）功能的损害，同时肾功能受损影响导致胰岛素在肾脏中灭活减弱， 以及胰岛素受体敏感性减弱，影响血糖代谢， 导致肾源性糖尿病。

　　3.3化疗期间各种激素的应用及机体各种激素异常水平的分泌 化疗期间使用激素主要目的是用来止吐、抗过敏、减轻副作用等，紫杉类药物的主要毒副反应为过敏反应和水钠潴留，临床上，必须用大剂量的地塞米松冲击疗法来预防；地塞米松不仅可提高胰岛细胞钾离子通道的表达，还可以显着改善SGK1（血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1）转录和表达水平，激活细胞膜上的钾离子通道，胰岛素的分泌受抑制[17]。另外，化疗期间可出现恶心呕吐、寒战发热等急性毒性反应，使机体处于应激状态，从而激活神经-垂体-肾上腺系统，导致胰岛素激素分泌增加，使葡萄糖耐量减低。

　　3.4其他影响血糖因素 化疗期间多种因素可能会对血糖造成影响。化疗前有潜在糖耐量异常的患者，若化疗中使用了较多的葡萄糖制剂，如保肝治疗的静脉高糖保肝输液或补液，葡萄糖毒性作用可使胰岛素分泌缺陷加重，使一些糖耐量减低加速恶化为糖尿病。Geetha等[18]关于化疗和白细胞及巨噬细胞集落刺激因子诱发糖尿病的报道说明白细胞集落刺激因子等化疗辅助药物也可诱发血糖代谢异常。近年来，由于化疗途径增多，对一些腹水的患者，采取静脉联合腹腔灌注治疗，由于胰腺属于腹膜外位器官，药物直灌注腹腔可能浸泡、损害胰腺，从而影响胰岛素的正常分泌。

　　综上所述，化疗引起糖代谢紊乱是综合因素作用的结果，糖代谢紊乱使肿瘤患者的治疗复杂化，因此，患者在接受化疗前及化疗后应监测患者血糖水平的变化，极早的预防、发现和干预从而避免发生糖代谢紊乱而影响化疗的效果及导致患者发生不良反应。所以，明确化疗药物对肿瘤患者血糖影响的具体机制及化疗期间患者胰岛功能的变化、糖代谢紊乱对患者生存质量的影响机制等都值得进一步研究与探讨。

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