摘要：肺癌居全国恶性肿瘤发病第一位，而吸烟又是肺癌的重要致病因子。实验研究表明，在正常状态下，LOX与bFGF、ANG处于动态平衡，一旦出现失衡，就会产生病变。吸烟引起LOX的mRNA、蛋白质和催化活性下调节，导致肿瘤抑制子（LOX）和肿瘤促进子（bFGF、ANG）失衡。同时上调细胞巯基改变LOX的分子结构和清除LOX协同因子，铜离子，进一步加剧了LOX损伤，这些表型变化引起细胞和血管增殖的失控，加速了肿瘤的生长和进展。进而，肿瘤过度生长引起细胞血供缺失，产生低氧状态，启动了癌上皮向间皮转化（EMT）。低氧引起的LOX和其底物的上调，为肿瘤转移提供了一类信号转导机制。

　　关键词：赖氨酰氧化酶；吸烟；肺癌；上皮-间皮细胞转化；细胞巯基

　　据《2012中国肿瘤登记年报》报告，全国每年新发肿瘤病例约312万例，平均8550人/d，6人/min被诊断为恶性肿瘤。从病种看，居全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，居全国恶性肿瘤死亡之首，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。前10位恶性肿瘤死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的84.27%。死亡率最高者男女均为肺癌。全国调查资料预测，癌症继续增加的主要原因之一是吸烟率增高。

　　吸烟与肺癌：早在2004年Leischow 等[1]报道，全球每年有77.2万男性和26.5万女性的新生肺癌是由吸烟引起的，约500万人因吸烟和暴露于烟环境而早逝。香烟雾是人类肺疾病的最重要的致病因子，它可以引起87%的肺癌死亡率和82%的慢性阻塞性肺病（COPD）死亡率。这是因为香烟雾含有4800多种不同的毒性物质，包括致癌物（例如，尼古丁衍生物NNK）、重金属（例如，镉）、氧化物等，它们能够独自或协同作用引起肺癌等肺疾病发生[2-3]。戒烟降低肺肿瘤的发生率，也从另一个侧面表明了表明吸烟是肺癌的重要致病因子[4]。烟草中含有一种特殊的尼古丁衍生物，称之为4甲基亚硝胺-1-（3吡啶）-1-丁酮（NNK），现已证明它对啮齿类动物如大鼠是一种强致癌剂[5]。镉（Cadmium，Cd）是一种毒性重金属，对人来说它没有任何生物学价值，但是烟草能从土壤中吸收并浓缩游离镉，所以除职业性接触外，吸烟是人的主要镉污染源[4-6]。肺脏，作为香烟雾的主要靶器官，能吸收并积蓄超常量的镉。由于镉在肺脏的生物半衰期可以高达9.4年[6]，且吸烟者的肺部镉水平会比非吸烟者要高出7.5倍[7]，故它可以作为吸烟的标记物。由于镉诱发肺癌，它被国际肿瘤研究学会（IARC）定为一级致癌物[6]。虽已知尼古丁衍生物NNK通过甲基化[8]损伤DNA，而镉是非基因毒性致癌物[6]，但他们的致癌机制至今尚未完全阐明，需进一步深入研究。

　　赖氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）与癌： LOX是一种成纤维细胞分泌的铜依赖性酶，通过氧化多肽中赖氨酸残基，引起胶原蛋白、弹性蛋白和组蛋白的共价交联，进而形成不溶性的纤维或聚合物以稳定细胞外基质（Extra cellular matrix，ECM）和细胞核，在细胞外基质形成和组织修复中起着核心性的作用[9-10]。LOX含有两个活性基团：铜和赖氨酰酪氨酸基醌（LTQ）。铜是在高尔基体中参入赖氨酰氧化酶原，并与赖氨酰氧化酶原一起进入分泌小泡，分泌出细胞。另一个活性基团LTQ的形成也发生在高尔基体内，并且只有在铜结合到赖氨酰氧化酶原上之后才能形成此结构，铜催化位于LOX活性中心的酪氨酸残基形成2，4，5-三氧苯丙氨酸（TOPA），此结构再与LOX 活性中心的赖氨酸残基反应形成LTQ。因此，铜不仅是LOX的一个活性集团，而且还是形成另一个活性集团所必需的因素。换言之，铜是人体必需的微量元素之一，是LOX的重要辅基，只有与铜结合的LOX才具有活性。LOX是通过活性中心的组氨酸残基结合二价铜的[9]。纯化了的牛LOX活性会被金属螯合剂如α，α-联吡啶所明显抑制[11]，但人类LOX分子由于含有10个半胱氨酸残基组成5个二硫键，所以对维持LOX的分子结构和催化功能有着重要作用[9]，然而香烟中的某些成分却可以显著地干扰细胞巯基内环境和铜代谢[12-14]。LOX除了可以作用于弹性蛋白和胶原蛋白外，它还能氧化很多等电点大于8的球蛋白赖氨酸残基，如碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管生长素（Angiogenin，ANG） [15]。因为肿瘤生长需要生长因子的刺激和血供，所以bFGF 和ANG 又被称为肿瘤的促进子。LOX则可通过氧化bFGF起到抑制对细胞有丝分裂活性的作用[15]，因此LOX具有调节细胞增殖的作用。

　　LOX在癌瘤的发生发展过程中具有双重作用，既是肿瘤的抑制子，也是肿瘤的促进子。LOX是一种肿瘤抑制子由以下多个实验研究所证实：①LOX能通过拮抗致癌基因蛋白H-ras而起到抑制肿瘤的发生[16]；②在许多人类的自发性癌症中已发现有LOX表达的缺失[10]；③在很多肺癌细胞系中，LOX mRNA表达水平低下[17]；④人类支气管源性肺癌从1期进展到5期时，LOX mRNA和蛋白表达显示出3～4倍的降低[18]；⑤纯化的LOX通过灭活某些生长因子如bGFG和ANG，可以起到抑制肿瘤细胞增殖的作用[15]；⑥LOX原酶和LOX前肽通过抑制BCL-2阻抑肺细胞间变[17]；⑦LOX可以抑制组蛋白H1和H2磷酸化[19-21]；⑧B-氨基丙腈（BAPN）可以抑制LOX活性显著提高染色体的稳定性[21]。因此，LOX抑制肿瘤的关键机制可能是调节癌基因的表达、灭活生长因子、稳定核结构蛋白，进而保持了染色体和核的稳定性。LOX是一种肿瘤促进子由以下研究证实：①在缺氧状态下，高水平的LOX表达会促进癌瘤转移[22]。这是因为LOX具有化学趋化活性[23]，作为一种细胞外信号，它刺激应激性纤维基质构成因而促肿瘤细胞活动和迁移；②LOX可能通过促进肿瘤细胞的迁移和异质黏附能力，降低其同质黏附能力，促进肿瘤的转移[24]。

　　低氧与癌：哺乳动物有氧代谢所需要的氧浓度为40～60mmHg，在生理和病理状态下，氧气浓度减少，低于正常值（40～60mmHg）则称为低氧。缺氧应答基因的启动子（promoter）含有"缺氧应答原件（HRE）"，其中心序列是5'-RCGTG-3'，但在大多数情况下是5'-ACGTG-3'[25]。目前，在100多种哺乳类基因的启动子区域中都已发现了缺氧应答原件。这些基因调控红细胞生成、糖酵解、血管生成、肿瘤发生和其他生物过程[26-27]。LOX基因携有活性HREs，因此对缺氧有高反应性[10，28-29]。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor 1，HIF-1）是一种随细胞内氧浓度而变化并调节基因表达的转录激活因子，它由一个β结构亚基和一个α功能亚基构成，α亚基的表达有赖于细胞内的氧浓度[25]。在正常含氧细胞内，主要是HIF-1β表达而HIF-1α水平很低。一旦缺氧，HIF-1α被上调，转位进入细胞核，与HIF-1β组成二聚体，然后与HREs结合，激活低氧应答基因[25，30]。因此，HIF-1α是一缺氧生物学的标记物。肺实体瘤如非小细胞肺癌常伴缺氧状态。高表达LOX的肿瘤与低表达LOX的肿瘤相比，前者生存率更低[31]。最近，低氧诱导的上皮-间皮细胞转化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）已经在肺肿瘤发生的模型中被证实[32-33]，由于LOX活性是位于细胞核内，它作为一个关键的细胞外基质的信号能够调节其底物的表达[9]，所以低氧诱发LOX和其底物的上调伴随着癌上皮向间皮转化可能是促肿瘤转移的重要机制。

　　基于上述之研究发现，完全有理由提出了以下假设：吸烟引起LOX的mRNA、蛋白质和催化活性下调节，导致肿瘤抑制子（LOX）和肿瘤促进子（bFGF、ANG）失衡。同时上调细胞巯基改变LOX的分子结构和清除LOX协同因子，铜离子，进一步加剧了LOX损伤，这些表型变化引起细胞和血管增殖的失控，加速了肿瘤的生长和进展。进而，肿瘤过度生长引起细胞血供缺失，产生低氧状态，启动了癌上皮向间皮转化（EMT）。低氧引起的LOX和其底物的上调，为肿瘤转移提供了一类信号转导机制。

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