4病毒Vpx蛋白与SAMDH1蛋白相互作用
　　人类免疫缺陷病毒分为两种基因型HIV—1和HIV—2。HIV-2病毒能编码病毒辅助蛋白Vpx，HIV-1病毒不具备此功能。HIV-2所编码的辅助蛋白Vpx能介导E3泛素连接酶复合体降解SAMHD1蛋白，解除了髓系细胞对病毒感染的限制。辅助蛋白能调整病毒去对抗宿主的限制，使得病毒在宿主细胞中高效复制。含有vpx基因的HIV毒株与不含vpx基因的HIV毒株相比前者在髓系细胞中生长更快，引发的细胞病变也较强。
　　病毒辅助蛋白Vpx是一种核酸蛋白，由96个氨基酸形成的3个柔性的α螺旋结构（17～33、38～50、56～77）组成（图2），相对分子质量为14 kD。Vpx蛋白在细胞质和细胞核中均有分布，更多的偏向于细胞核内聚集。Vpx蛋白在细胞中与SAMHD1蛋白共存时，能特异性地结合SAMHD1蛋白，并通过Vpx蛋白α螺旋1与SAMHD1蛋白C端多变区31个氨基酸残基相结合，诱导SAMHD1蛋白的降解。SAMHD1蛋白被降解的过程为：病毒辅助蛋白Vpx的α螺旋1结构域与E3泛素连接酶复合体DDBl-CUL4A的亚单位DCAF1蛋白相结合，Vpx蛋白同时加载SAMHD1蛋白到E3泛素连接酶DDBl-CUL4A上，使SAMHD1蛋白泛素化，最终形成的复合物诱导SAMHD1蛋白的降解（图3B）。Vpx蛋白依赖蛋白酶体复合物去降解SAMHD1蛋白，蛋白酶抑制剂MG132能抑制E3泛素连接酶的活性，从而阻断Vpx介导的SAMHD1蛋白的降解。
　　5SAMDH1蛋白表达及影响因子
　　SAMHD1蛋白的表达与细胞分化状态相关，其在活化的CD+T细胞中几乎不表达，但在静息的CD+T细胞中高度表达，浓度相当于SAMHD1蛋白在髓系细胞中的表达量，可抑制HIV对静息CD+T细胞的感染与复制。
　　1L-12和IL-18有助于巨噬细胞中SAMHD1蛋白的表达。Pauls等在培养的单核细胞中加入IL-12和IL-18，可诱导单核细胞分化为巨噬细胞，在这种巨噬细胞中能检测到大量SAMHD1蛋白的表达，能抵抗HIV的感染，并且这种表达不依赖IFN-γ。Dragjin等研究发现，使用干扰素（IFN）刺激巨噬细胞和树突状细胞，同样可以使细胞中SAMHD1表达量增加；向培养髓系细胞中加入Vpx类病毒样颗粒，可以使SAMHD1蛋白细胞浓度降低，细胞中干扰素浓度升高。病毒感染诱导干扰素分泌增强及改变宿主免疫反应的过程中，SAMHD1蛋白可能是干扰素信号通路中的负调控因子，IL-12、IL-18和干扰素这些外在因素都有助于髓系细胞中SAMHD1蛋白的表达。另外，磷酸化的SAMHD1蛋白具有影响SAMHD1蛋白限制HIV-1复制的活性。Cribier等研究发现，细胞周期蛋白A2/CDKl与SAMHD1蛋白相互作用，蛋白A2/CDK1使SAMHD1蛋白592位氨基酸位点苏氨酸磷酸化，SAMHD1蛋白的Thr592磷酸化使SAMHD1蛋白失去限制HIV-1复制能力。此外，SAMHD1蛋白的Thr592磷酸化还受到type IIFN的调控，type I IFN能降低Thr592位点的磷酸化水平。说明SAMHD1蛋白的Thr592磷酸化是SAMHD1蛋白抗病毒活性的关键调控位点，同样这个点还受到type I IFN的调控。
　　6SAMHD1蛋白的重要细胞学新功能
　　反转座子（retrotransposon）是人类基因组的重要组成部分，占人类基因组的17%。反转座子是通过逆转录作用，以RNA为中介逆转录成DNA后进行转座。作为反转座子的LINE-1基因即长散布重复元件1 （long interspersed repeated ele-ment一l，LINE-1）与多种人类疾病密切相关，它编码两种蛋白，ORFlp蛋白和ORF2p蛋白，其中ORF2p蛋白主要介导LINE一1基因的反转录过程。在肿瘤细胞中和免疫性疾病患者体内，LINE-1基因都处于激活状态，正常的组织中LINE-1基因则处于沉默状态。于晓方等研究发现，SAMHD1蛋白能通过降低ORF2p蛋白表达水平，抑制LINE-1反转座子和ORF2p蛋白介导的Alu/Sva反转座子的转录活性。反转座子活性的降低，能够明显减缓肿瘤细胞的生长速度和影响肿瘤细胞的生命周期。缺陷性SAMHD1蛋白突变体或者通过RNA干扰技术沉默SAMHD1蛋白的表达，及向培养细胞中提供Vpx蛋白影响SAMHD1蛋白的活性，都能提高反转座子LINE-1的活性。这些都说明细胞因子SAMHD1蛋白能抑制LINE-1的活性。然而，SAMHD1蛋白抑制反转座子LINE-1的活性与抑制反转录病毒活性的机制显著不同，SAMHD1蛋白序列H167、H206、D207和D311位点氨基酸突变，592位点苏氨基酸磷酸化，HD残基的缺失都会直接导致SAMHD1蛋白dNTPase酶活性丧失，但根本不影响SAMHD1蛋白抑制反转座子LINE-1的活性。AGS患者中SAMHD1蛋白其抑制反转座子的能力不同程度的下降，提示反转座子活性和免疫疾病AGS之间的确存在较大相关性。SAMHD1蛋白具有的抑制反转座子生物活性，可能是哺乳动物SAMHD1蛋白参与宿主免疫调控的重要途径。
　　7SAMHD1蛋白未来的研究方向和应用前景
　　SAMHD1蛋白作为一种新发现独特的天然抗病毒限制因子，其独特性改变了整个领域对抗病毒限制性因子作用机制的认识，它不是通过干扰病毒与宿主受体的结合、抑制病毒的反转录酶活性、抑制病毒的增殖等方式，而是通过宿主体内的SAMHD1蛋白降解髓系细胞中的dNTPs，使髓系细胞中的dNTPs浓度低于病毒复制所需最低水平，从而切断病毒复制所需的原材料的供给。近一两年来有关SAMHD1蛋白的研究论文经常出现在《NATURE》、《CELL》等国际著名学术期刊上，充分说明该蛋白独特性受到科学家的重视和成为研究的热点。随着对SAMHD1蛋白研究的不断深入，未来将逐渐地了解SAMHD1蛋白在细胞中的分布、功能、调控机制和影响因子，人们将揭开SAMHDl蛋白抑制HIV病毒复制的神秘面纱。这可能为防治HIV及其他病毒性疾病提供理论依据，为新型抗病毒药物的开发和HIV疫苗研究提供新的方向。SAMHD1蛋白研究也可能对肿瘤的治疗开启一扇新的大门。

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