作者：黄世敬,王阶,潘菊华
【关键词】 艾滋病毒；艾滋病；高效抗逆转录病毒疗法；中医疗法
由于艾滋病(AIDS)传播速度快、死亡率高,目前仍无法治愈,加上合并难治性丙型肝炎和耐药性结核,使之成为一项没有得到有效控制的、波及全球的严重传染病。尽管高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的出现大大降低了发达国家艾滋病毒(HIV)相关感染性疾病的发生率和死亡率[1],使本病成为一种慢性可控性疾病,但同时又伴随着HIV耐药、药物毒性问题和其他不良事件。笔者就目前在应用HAART的同时,如何结合中药治疗,实现中西医结合优势互补/减毒增效,特别是就目前HAART毒副作用、耐药性、间断疗法及其出现免疫重建综合征等突出问题进行中医药治疗思路和方法探讨。
1 高效抗逆转录病毒疗法毒副作用的中医治疗
由于HAART毒副反应,影响了患者服药的依从性,常常是导致治疗失败的重要因素之一[2]。HAART除引起消化道、神经系统及皮肤等一般不良反应外,还可引起以下病症：①脂肪代谢障碍。一般服用蛋白酶抑制剂如印地那韦等易出现脂肪分布异常,出现脂肪萎缩症、高三酰甘油血症、高胆固醇血症,甚至波及糖代谢,引起胰岛素抗性或高胰岛素血症,增加心脑血管事件的风险。②肝损害。用HAART的患者中,近10%有重度转氨酶升高。在含有非核苷类逆转录酶抑制剂的治疗中,转氨酶升高较常见,尤其是奈韦拉平(NVP)引起的肝毒性较为严重。③骨代谢异常。表现有骨质减少、骨质疏松、无血管性骨坏死。出现时间是在病毒载量开始受抑制和CD4+细胞数有改善之际,似乎与免疫重建有关,亦可能是药物本身的不良反应。④其他。大多数用HAART后的患者会有轻度高乳酸血症,主要是由于抗逆转录病毒药物的蓄积中毒所致,严重者可引起死亡,尤其是使用司他夫定(d4T)的方案中较易发生。齐多夫定(AZT)虽是目前治疗AIDS的最基本药物,但它对骨髓的损害会引起贫血和中性粒细胞减少等严重不良反应。另外,HAART还可起胰腺炎、心脑血管疾病、溶血性贫血、血友病、肾结石等。至于联合用药过程中,药物间相互作用后出现的毒副作用往往更加繁杂。目前,西医针对这些毒副作用所采取的措施只能是换药、停药或终止HAART用药。
笔者结合中医理论及临床实践,认为中医对HAART不良反应的防治,重点应在调养脾胃的基础上辨证治疗。调养脾胃可用参苓白术散或归脾汤加减。对于脂肪代谢障碍症,可加泽泻、山楂、红曲、决明子、制何首乌等化湿调脂；肝损害者,可加五味子、垂盆草、丹参、田基黄、茯芝、猪苓、枸杞子、黄芩等护肝解毒；骨代谢异常,可加淫羊藿、续断、补骨脂、杜仲、鹿角、山茱萸、狗脊、何首乌、威灵仙、茜草根、骨碎补、鹿衔草、五加皮、龟甲、桂枝、秦艽等补肾健骨。对于高乳酸血症的防治,应在进行HAART期间,密切监视患者的临床征兆及血中乳酸盐水平,以防可能出现的致命性不良反应,早期可配合益气养血、舒筋通络之品,如黄芪、白术、生地黄、熟地黄、当归、牛膝、伸筋草、鸡血藤等；因骨髓抑制引起的贫血和中性粒细胞减少,可加益气温阳、健脾养血之品,如党参、当归、黄芪、丹参、肉桂、制何首乌、白芍、熟地黄、大枣等。
2 高效抗逆转录病毒疗法耐药的中医治疗
抗HIV药物容易出现耐药性。通过DNA测序、病毒培养等方法,可测得药物的耐药基因突变谱(基因型耐药)和耐药程度(表型耐药),在一定程度上可预估药物的治疗结局。目前使用的抗HIV药物都可产生耐药,核苷类逆转录酶抑制剂的耐药率最高为70%,非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的耐药率分别为31%和42%。HIV耐药主要是原发耐药,即治疗前已存在的耐药病毒突变株为主。蛋白酶抑制剂奈非那韦(NFV)的表型耐药与遗传型耐药相符,耐NFV的病毒对其他蛋白酶抑制剂也有交叉耐药,且可预估。d4T和地丹诺辛(DDI)联合治疗时,初治患者可能产生对AZT的耐药或耐多药,应予警惕。HAART实际上就是为克服抗逆转录病毒药物的耐药性而采取的联合用药方案,在HIV感染者的治疗中,必须根据患者的实际情况采用不同的药物组合,一个配方失去效用后往往还可以采用其他的药物组合。尽管如此,抗逆转录病毒药物的耐药性仍是一个突出的问题,目前尚缺乏有效的治疗耐药的药物。
从中草药中寻求有效成分或复方以逆转HAART耐药,是中医药研究者的一项重要任务。我国学者受到钙通道阻滞剂异搏定抗多药耐药作用的启发,做了大量的相关研究。一些中药如川芎、丹参、赤芍、大黄、桃仁、补骨脂、人参等具有钙通道阻滞作用,在抗肿瘤耐药的研究中获得证实,如人参皂苷单体(Rb1)可以逆转白血病多药耐药并呈剂量依赖性。但抗HIV耐药的中药研究尚在起步阶段,任重而道远。HAART联合抗HIV中药复方,可降低耐药性产生,已是业内人士的共识。一些中药或提取物具有明显抗HIV效果(如紫花地丁、甘草素、黄瓜提取物、天花粉蛋白、虎杖等)；另外,一些中药有显著增强机体免疫功能,提高CD4+细胞,如人参、女贞子、灵芝等具有整体调节作用。这些药物与HAART联合应用,在一定程度上可减少其耐药性的发生,但确切疗效还需进一步研究。
3 高效抗逆转录病毒疗法间断期的中医治疗
采用HAART的间断疗法,以往主要用于急慢性HIV感染和多重耐药治疗失败的患者。间断后重新启动相同的HAART仍能取得较好的病毒学和免疫学效果[3-4],同时,间断疗法有利于减轻HAART的不良反应,降低HAART用药费用,因此,虽然间断疗法目前尚有争议,但作为对HIV/AIDS患者的一种治疗策略仍然受到重视。在停用HAART后,几乎所有患者会在1～2周内出现病毒反弹和免疫功能下降,3个月内患者体内的病毒载量可增加0.8～1.0 lg拷贝/mL,CD4+T淋巴细胞可下降85～100/μL。因此,HAART间歇期患者的替代治疗成为必要。
间断期可采用中药辨证治疗,或扶正解毒中成药制剂。赵氏等[4]研究表明,中药在一定时间内可维持CD4+细胞数处于较好水平,服用中药后第1个月,有62.6%～64.3%的患者免疫功能稳定或上升,CD4+T淋巴细胞计数无明显下降；第2个月和第3个月虽然仍有43.8%和46.6%患者免疫功能稳定或上升,但CD4+T淋巴细胞有明显下降。中药对间断期间的病毒反弹也有一定抑制作用,服中药后第1个月有33.3%～43.8%的患者病毒载量没有反弹,第2个月有18.8%的患者、第3个月有13.3%的患者病毒载量仍没有出现反弹,但随着间断时间的延长,这种效果逐渐减弱。
4 免疫重建综合征的中医治疗
在HAART进入广泛应用时,1996年首次进行了免疫重建综合征(IRS)的报道,并随之受到广泛重视,近年来国外有大量的文献报道。IRS又叫免疫重建炎症综合征,或免疫重建性疾病,或矛盾反应,是指HIV感染患者在开始HAART治疗以后,尤其是合并结核的AIDS患者,在人体免疫系统功能逐渐得到恢复重建的过程中,即CD4+T淋巴细胞计数不断上升、HIV病毒载量不断下降,病原特异性免疫应答开始得到恢复之时,临床表现却不可思议地出现了恶化的现象,往往是已存在的机会性感染恶化、亚临床感染重新被激活或者是引发了自身免疫性疾病。IRS多发生在AIDS晚期开始HAART治疗的患者,HAART开始后1周～8月(通常在1个月)内出现以病理性炎症反应为特征症状,包括新的或加重的发热、淋巴结病及内脏、中枢神经系统、皮肤等疾病,严重时甚至可危及生命。IRS患者表现出矛盾反应,即出现病情恶化大于治疗效应,与已有的或隐蔽的感染相关。IRS可能是针对有活性的、死亡的或衰亡的感染性抗原、宿主抗原、肿瘤抗原和其他抗原,引起多种多样的临床表现[5]。IRS相关特异性感染包括分枝杆菌和真菌感染、巨细胞病毒、肺孢子虫肺炎以及卡波济肉瘤和肉瘤样病等。由于IRS缺乏特异性定义和评估的方法,文献报道的IRS发生率在3.5%～45%之间不等[1]。当AIDS合并结核时,通常采取抗结核时推迟HAART 1～2月以避免IRS的发生,但这却增加免疫功能进一步下降和机会性感染的风险。此时应结合中药作为不能应用HAART时期的治疗。大多数IRS患者HAART应该继续进行,对严重感染者可适当应用皮质类固醇。只要处理得当,特别是发挥中医药的安全性及其增强免疫作用,HAART与中药治疗相结合,IRS通常不会改变远期的预后[1]。
5 结语
HAART只能抑制或阻止HIV的复制,并不能根治。因为HIV持续存在于淋巴细胞和神经系统内,甚至NK细胞中。一旦HIV特异性记忆CD4+T细胞减少到一定程度,持续存在的HIV就重新复制出来发病,形成反弹。在HAART开始3个月时,CD4+细胞数是最重要的预后因素。HAART奏效后,为减少HIV反弹,一般3年要再予1个疗程,疗程长短取决于病毒载量和CD4+细胞数；否则,用上6个月,以后隔3年再用药,直到有根治HIV的方法为止。
HAART用于HIV/AIDS患者,患者血浆病毒载量会显著下降,CD4+T细胞明显增加[6],显示了肯定的治疗效果。另一方面,随着HAART的广泛应用,其不良反应、耐药性及其高昂的药物费用又成了突出的问题。从1987年中国中医科学院派出专家前往非洲运用中医药试治AIDS以来,经过20余年的探索,特别是近几年来政府对中医药防治AIDS的高度重视和加大投入,在AIDS的中医治疗方面积累了较多的经验,在提高免疫、改善症状、提高患者生活质量方面均显示了较好效果。因此,近年采用HAART与中医药结合治疗成为重要的治疗策略。
由于存在辨证分型标准不统一、研究缺乏随机对照、临床用药尚不规范等问题,因此,相关研究还处在起步阶段。笔者认为,HAART结合中医辨证治疗应重点突出以下方面：①辨证分型要抓住病机关键。HIV/AIDS是一种引起广泛流行的慢性传染病,应探索其主要病机环节,随证施治。②减毒应有针对性。由于HAART易引起消化道、神经症状及骨髓抑制、脂代谢异常、肝损伤等不良反应,宜多选用健脾益肾、扶正解毒中药。③增效突出免疫调节。发挥中医药在提高免疫功能方面的优势,同时还应关注免疫重建过程中的免疫平衡,减少IRS等负面效应。
【参考文献】
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[3] Maggiolo F, Ripamonti D, Gregis G, et a1. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4+T cells：a controlled, prospective tria1[J]. AIDS,2004,18(3)：439－446.
[4] 赵红心,张福杰,韩 宁,等.高效抗逆转录病毒治疗间断过程中中药对CD4+T淋巴细胞和病毒载量的影响[J].中国医学科学院学报,2006, 28(5)：658－661.
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[6] 段呈玉,王 莉,李艳萍,等.中医药治疗艾滋病与免疫重建炎性综合征相关性的研究初探[J].云南中医中药杂志,2008,29(5)：5－6.
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