作者：陈畅,吴宏伟,唐仕欢,陈建新,杨洪军,李耿
【关键词】 组效关系；中药；质量评价
中药作为中医防病治病的物质载体,其质量直接决定着临床用药的安全性和有效性。因此,构建符合中药作用特点并能被国际社会认可的质量评价方法是中医药发展中亟待解决的关键问题之一。然而,目前以单一成分为主导的中药质量评价体系难以体现中医用药的特色和规律,成分组合与药效活性相关性研究薄弱是制约现代中药质量评价发展的瓶颈之一。因此,进行中药成分组合与药效活性关联的组效关系研究,在此基础上构建中药质量评价方法,将为探索建立符合中药作用特点的质量评价模式,提供新的思路和视角。
1 中药质量控制的历史沿革
1.1 早期中药质量评价
早期中药的质量主要是从药材的形状、大小、颜色、味、质地、断面等特征来评价。在这个时期,评价的主要对象为中药材及中药饮片,并经过了长期经验的积累,依据中药的临床药效,逐渐形成了药材“道地性”的理论。《神农本草经》中就有“土地所出,真伪新陈,并各有法”的记载,强调了区分产地、讲究道地的重要性。该时期中药质量的评价是以临床疗效为基础,对中药质量进行了整体上的把握,且这种依靠宏观特征、讲究道地性的中药质量评价方法至今仍有运用,但由于这种评价方法很大程度上依赖于操作者的经验判断,难以推广。
1.2 近代中药质量评价
随着科学技术的进步,中药质量的评价方法已有更深入的发展,并逐步形成了基原鉴别、显微鉴别、性状鉴别及初期的理化鉴别等方法。基原鉴别虽没有深入到成分的层次,但给中药的归属分类奠定了很好的基础,具有很强的系统性。显微鉴别深入到药材的细胞、组织层次,是对仅靠药材宏观特征来评价中药质量的有益补充,为评价中药质量提供了更多的指标。与基原鉴别、显微鉴别相比,初期的理化鉴别将鉴别直接落实到成分的层次上,依靠一些物理化学反应对饮片中的某类成分加以鉴别,但由于中药成分复杂,理化鉴别的干扰因素众多,因此其应用具有一定的局限性[1]。
1.3 当代中药质量评价
当代中药质量评价最主要的特点就是运用现代分析技术,不仅能够对中药成分进行定性定量分析,还能在更深层次如含量测定、成分分类、基因鉴别等方面对中药质量进行评价。在评价手段上,采用色谱(毛细管电泳法、超临界流体色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱扫描法)、光谱(紫外光谱法、红外光谱法、拉曼光谱法、原子吸收光谱法)、核磁共振波谱、质谱、X-射线衍射以及各种联用技术等,从不同角度评价中药的质量；评价模式上,从定性评价发展到定量评价,从被动地对最终产品的质量控制发展到主动地对生产过程的质量控制。但由于以单一成分为主导的质量评价体系过分追求某些化学成分的含量,缺乏成分与药效的相关性分析,使得中药的质量评价指标与药效脱节,难以真正反映中药质量,有待改进。
2 中药质量评价问题分析
从中药质量评价的发展历史可以看出,中药质量评价的方法由模糊定性向精确定量发展。然而,由于中药来源广泛、化学成分复杂、中医临床用药灵活多变,加大了对中药质量评价的难度,单一的指标成分以及脱离药效的中药质量评价方法均难以体现中医用药的特点,急需新的研究思路和方法。
2.1 单一指标成分难以评价中药质量
中药治疗作用的发挥依赖于多成分、多靶点的综合调节作用。通过控制单一指标成分的含量来实现质量控制的方法不足以反映中药作用的特点。如2005年版《中华人民共和国药典》中对当归成分的含量控制就只规定了阿魏酸的含量不得少于0.050%,但有报道表明,阿魏酸和藁本内酯都是当归中的有效成分,都有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用[2-4],显然只对阿魏酸一个成分的控制是不够的。因此,对中药而言,即便是活性成分基本明确的中药,控制一个成分的含量也难以全面评价药材的质量。
2.2 成分组合与药效活性的关联性研究基础薄弱
中药指纹图谱是进行多成分质量评价的有益探索,它是基于大多数药材、道地药材或标准制剂而建立的,能够在一定程度上反映中药的化学组成及分布情况,力图实现对中药质量的整体性评价。然而,现行的中药指纹图谱却难以阐明指纹峰与对应药理药效的关系,如果不能与药效建立联系,必然会导致中药的质量评价偏离临床疗效。因此,依靠缺乏与药效关联的指纹图谱来评价中药质量是不充分的。
3 基于组效关系的中药质量评价策略
鉴于单一指标成分不能代表中药整体质量,现行指纹图谱评价方法又难以说明图谱与药效之间的关系,故如何建立与药效关联的多成分综合质量评价方法,是当前亟待解决的问题。基于组效关系的中药质量评价策略,是一条切实可行的途径。所谓组效关系(Combination-Activity Relationship,CAR),是指以中药(有效部位,有效组分,有效成分)的种类、比例等参数为自变量,药理活性为因变量,构建数学模型,揭示中药组合与药理活性之间的定量关系。
由于中药普遍存在多药理活性的特点,基于组效关系的中药质量评价方法,应针对主要药理活性,构建组效关系数学模型。按照“有效成分辨识-试验设计-药效实验-数学建模-标准制定”的基本程序进行。
3.1 中药有效成分辨识
现代中药复方新药研发的经验表明,中药的成分众多,但真正的药效成分却有限,而且往往是药材中含量比较高的主成分。当然,我们不排除含量过低成分的药效活性和在复方中的作用,但在现阶段完全了解清楚复方中每个成分及其组成比例与功效的量效关系,既不现实,也太理想化。所以在现实情况下,应依据文献报道、实验证实、临床运用等,选取若干具有一致药理活性的单体成分不失为一条可行的研究途径。例如,应用组效关系研究思路来评价大黄泻下作用时,应选取大黄“泻下”效应的主要成分：游离型蒽醌(大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚)和二蒽酮(番泻苷)类化合物。
3.2 试验设计及药效实验
在明确中药活性成分的基础上,研究成分及各种组合与药理效应之间的相关性。在明确所选择的各个成分的量效关系、最低有效浓度和引起最大效应浓度的基础上,结合中药数据本身的特点,采用均匀、正交等设计方法,将药材中有一致药效的成分进行组合配伍,确定试验组数。研究各成分按不同比例的组合与药效的关系,为建立对应药理作用的数学模型提供数据。
3.3 数学模型的建立
传统分析建模方法多用到神经网络、逐步回归和多目标进化计算等,由于中药数据具有多目标、离散性、非线性和小样本4个主要特点,因此,运用基于熵的神经网络多目标优化技术、基于模型选择的回归多目标优化技术、基于改进蚁群算法的进化计算多目标优化技术更符合中药数据的特点。这三类方法建立以各种成分的含量为自变量/相关药理效应为因变量的多维函数关系式。由于这种模型是在有限的数据基础上建立起来的,加上模型本身也采取了一定的外推和数学模拟,因此,应通过模型给出的药效范围进行再验证,以期实现模型最佳的描述性和预测性。这种造模方法的一个重要特点是能同时将多个活性成分反映在一个目标函数上,实现通过成分检测来预测活性的目的。
3.4 建立基于组效关系的中药质量评价标准
根据不同产地、规格药材的化学成分分析结果,通过组效关系数学模型,可以实现活性预测,根据所期望的活性范围,确定各成分的含量范围及比例关系。如此,将中药多成分的含量与相关药效有机地联系起来,从而有效地克服了中药质量评价中指标成分脱离疗效、盲目性突出的缺点,使中药的质量评价更符合中医特色,由此建立符合中药特点的质量评价标准。
4 小结
中药质量控制及评价是制约中药现代化快速稳定发展的主要因素之一。长期以来,难以控制的中药质量一直影响着中药新药研发以及临床应用,因此,建立健全良好的中药质控体系已迫在眉睫。按照“有效成分辨识-试验设计-药效实验-数学建模-标准制定”的步骤,建立基于中药组效关系的质量评价体系,是在以上思想上的一个有益尝试,克服了以往依靠单一化学指标的盲目性以及多指标评价的不确定性,定性、定量地描述了质控指标与相关药理活性的关系,实现化学成分与药理活性的关联。与目前中药的质量评价相比,突出了中药整体性的特点,更符合中医用药的规律,同时也为中药质量评价方法提供新的思路和视角。
【参考文献】
[1] 邹华彬,袁久荣,袁 洁.中药质量控制技术方法的历史发展[J].中成药,2003,25(9)：附5.
[2] Chan SS, Cheng TY, Lin G. Relaxation effects of ligustilide and senkyunolide A,two main constituents of Ligusticum Chuanxiong,in rat isolated aorta[J]. Journal of Ethnopharmacology,2007,111：677－680.
[3] Lu Q, Qiu QT, Yang H. Ligustilide inhibits vascular smooth muscle cells proliferation[J]. European Journal of Pharmacology,2006,542：136－140.
[4] Hou YZ,Yang J, Zhao GR, et al. Ferulic acid inhibits vascular smooth muscle cell proliferation induced by angiotensin Ⅱ[J]. Eur J Pharmacol,2004,499：85－90.
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