作者：雷蕾,崔蒙,尹爱宁,曹洪欣,刘丽红,奚怀平
【关键词】 病毒性心肌炎；中药有效成分单体；筛选方法
中药有效成分单体和中药新药研发有着密切的关系。自麻黄碱成功提取后,我国常用中药有效成分单体的研究成为中医药领域中的一个重要的研究方向,而后靛玉红、三氧化二砷成功治疗白血病及青蒿素开发成抗疟疾药物等成功的实例使中药有效成分单体的研究为世人瞩目。 目前,我国中药有效成分单体的研究主要有两步：一是化学成分的分离和提取,二是通过药效筛选,确定哪些化学成分为中药有效成分。在药效筛选方面,又分为传统筛选模式即利用体内外药理模型筛选模式和高通量筛选模式[1]。尽管化学成分提取方法和药效筛选方法已经有了很大发展,但由于中药本身的复杂性和科技研究手段的局限性,有效成分单体的发现速度一直十分缓慢。中医药是我国的瑰宝,如何充分利用已有的中医药文献资源、建立筛选中药有效成分单体研究新方法是本研究的主要内容。 病毒性心肌炎是病毒感染引起的常见心脏器质性疾病,目前仍没有治疗的特效药物。笔者以治疗病毒性心肌炎的中医药临床文献为基础,结合现代药理实验资料,研究筛选中药有效成分单体的新方法,并且得到了一些有意义的结果。
1 资料与方法
1.1 从中医治疗病毒性心肌炎药物确定中药有效成分单体的药理作用
中医认为,病毒性心肌炎主要分以下4个证型：急性热盛型、心阴虚损型、气阴两虚型、阴阳两虚型。结合现代药理学分析,中医治疗病毒性心肌炎药物的药理作用可以概括为保护心肌作用、抗心肌缺血作用、抗心律失常作用、抗病毒作用、免疫调节作用等[2-4]。
1.2 中药有效成分单体的筛选方法
中医药治疗病毒性心肌炎疗效显著,而化学成分是中药治病的物质基础,所以,临床使用的中药包含的化学成分A就可以作为中药有效成分单体筛选中的第一个集合,见图1。如前所述,中医在治疗病毒性心肌炎时使用的药物基本有保护心肌作用、抗心肌缺血作用、抗心律失常作用、抗病毒作用、免疫调节作用等药理作用。那么,具有以上药理作用的中药化学成分就具有治疗病毒性心肌炎的潜力,所以,这类化学成分可以作为中药有效成分单体筛选的第二个集合,即化学成分B。两个集合取交集可以筛选出中药有效成分单体。既有临床实践,又有现代药理实验数据的支持,因此筛选出的中药有效成分单体对于中药新药研发更具有开发潜力。
1.3 资料来源
与疾病以及方剂相关的临床文献数据来自《中医临床诊疗文献数据库》,与中药相关的数据来自《中国中药数据库》,从现代药理实验出发寻找具有保护心肌作用、抗心肌缺血作用、抗心律失常作用、抗病毒作用、免疫调节作用的数据主要来源于《中药药理数据库》和《中药化学数据库》。
1.4 数据的清理和拆分
由于数据都来自于专题数据库,虽然其内容专一、相对完整、有效实用,但是,专题数据库中的数据都是使用自然语言来描述的,不能直接用于分析统计以及数据库之间关联关系的建立,所以,数据必须进行清理和拆分,使之规范化。实验方法是使用文本挖掘技术,即中国中医科学院中医药信息研究所研制的“词雀”软件,利用特定的程序抽取化学成分名称,对所需要的数据进行清洗和整理。例如,龙胆根含裂环烯醚萜苷类苦味成分：龙胆苦苷(gentiopicroside),当药苦苷(swertiamarin),当药苷(sweroside)……整理完毕后的数据见表1,可以用于统计分析。整个实验是使用Access和Excel完成的。表1 使用词雀软件处理后的数据（略）
2 结果与讨论
2.1 从临床文献筛选的化学成分A
以“心肌炎”、“病毒性”为主题词,在中医临床诊疗文献数据库中检索到1 645篇文献,涉及782首方剂,共包含260味中药,6 111个化学成分。
2.2 从现代药理实验数据筛选的化学成分B
从中药药理数据库和中药化学数据库中筛选具有保护心肌作用、抗心肌缺血作用、抗心律失常作用、抗病毒作用、免疫调节作用类化学成分共1 163个。这些化学成分的特点都是经过现代药理实验研究,具有治疗病毒性心肌炎的潜力,但是都没有经过临床实践的检验。
2.3 中药有效成分单体的筛选
从中医临床文献出发的筛选结果,是以中医理论为指导,缺乏现代药理数据的支持,而从药理实验出发的筛选结果,又缺少临床实践的验证。所以,两者相结合所得的交叉部分可以弥补两种路径各自的偏差,得到有效的治疗病毒性心肌炎的中药有效成分单体。集合A和集合B的交集得到了104个中药有效成分单体,其中8个化学成分已经开发出药品,应用于治疗心脑血管疾病。①以阿魏酸钠为主要成分的复方阿魏酸钠在临床上用于预防和治疗缺血性心、脑血管病。②以川芎嗪为主要成分的药品川芎嗪临床用作抗心绞痛药。③以苦参碱为主要成分的苦参碱注射液具有抗癌及抗心律失常作用。④以葛根素为主要成分的愈风宁心片具有抗心肌缺血的作用,而同样以葛根素为主要成分的葛根素注射液临床用于治疗小儿病毒性心肌炎。⑤以麻黄碱为主要成分的药品麻黄碱在临床上防治某些低血压状态,如用于防治椎管内阻滞所引起的低血压。⑥维生素C和维生素E作为抗氧化剂,临床已经用于治疗病毒性心肌炎。⑦以氧化苦参碱和苦参碱为主要成分的苦参总碱注射液在临床上用于防治心律失常。
通过调研方剂、单味药和西药的药品数据库,我们发现,到目前为止,治疗病毒性心肌炎的药品有81个,大多数是复方制剂。以中药有效成分开发成治疗病毒性心肌炎的药品只有葛根素注射液和莪术油注射液。由于莪术油注射液包含了34种主要化学成分,而本研究建立的方法只能筛选中药有效成分单体,所以并未筛选出莪术油。由此可见,本研究筛选治疗病毒性心肌炎中药有效成分单体的方法具有一定的实用价值。
旧药新用也是新药研究的一个领域[5],例如中药新药第五类就是增加新主治病症的药品。在筛选的中药有效成分单体中有24个(包括次没食子酸、甘草甜素、姜黄素、青藤碱、岩白菜素、穿心莲内酯、甘草酸、苦参素、甜菜碱、叶酸、丹参酮ⅡA、甘露醇、榄香烯、维生素B、鱼腥草素、靛玉红、β-胡萝卜素、尿囊素、小檗胺、棕榈酸、芳樟醇、茴香脑、齐墩果酸、小檗碱)已经开发为药品并上市,但是并未用于治疗病毒性心肌炎。因为这些化学成分具有保护心肌、抗心肌缺血、抗心律失常、抗病毒、免疫调节作用,同时他们的来源中药已经用于治疗病毒性心肌炎,所以,他们具有开发成病毒性心肌炎治疗药物的潜力。
除以上已开发成药品8个化学成分24个中药有效成分单体外,交集中筛选出的中药有效成分单体还有72个（包括白藜芦醇、半乳糖醛酸、α-别隐品碱、刺槐苷、刺芒柄花素、柴胡皂苷、苍术苷、菜油甾醇、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、大黄酸、大豆苷元、大豆皂苷、冬凌草甲素、β-谷甾醇、甘草苷、甘草苷元、槐定碱、花椒毒酚、厚朴酚、黄芩苷、黄芩苷元、槲皮苷、槲皮素、和乌胺、虎杖苷、甲基莲心碱、咖啡酸、苦杏仁苷、芦荟大黄素、绿原酸、莲心碱、灵芝多糖、麦冬皂苷D’、马钱子苷、木犀草素、牛磺酸、牛膝甾酮、β-蒎烯、染料木苷、染料木素、人参二醇 、人参皂苷Re、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、5,7,8,4’-四甲氧基黄酮、3,4’,5-三羟基芪4’-O-β-D-(6”-O-没食子酰)葡萄糖苷、四氢小檗碱、鼠尾草酮、芍药苷、薯蓣皂苷、薯蓣皂苷元、蜕皮甾酮、5,6,7,8,4’-五甲氧基黄酮、5,7,8,3’,4’-五甲氧基黄酮、乌头碱、香草酸、熊果酸、辛醛、原儿茶酸、烟碱、羊角拗苷、药根碱、银杏内酯A、淫羊藿苷、薏苡仁酯、异紫堇定、紫花前胡苷、芝麻素、栀子苷）。其中牛磺酸由于具有显著的保护心肌,增强心脏功能,可以预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、心律失常等心脑血管疾病的发生,在临床上已经参与病毒性心肌炎的治疗。而“3,4’,5-三羟基芪4’-O-β-D-(6”-O-没食子酰)葡萄糖苷在抗心肌缺血药物制备中的用途已经申请为专利,专利号为200410052470。因此,这72个中药有效成分单体治疗病毒性心肌炎同样具有很好的应用前景。
在筛选中药有效成分单体的同时,发现钠、氟、钙、钴、碘、钾等微量元素也参与了病毒性心肌炎的治疗。他们虽然不是治病的主药,但现代研究表明微量元素与人体的正常生理机能密切相关,微量元素的缺乏直接导致人体内代谢的紊乱和抵抗力的降低,所以,补充足够的微量元素能提高机体免疫力,增强抗病毒能力,可以辅助治疗病毒性心肌炎。
3 结语
本研究设计了基于中医临床文献筛选中药有效成分单体的方法,并通过此筛选方法得到了104个在治疗病毒性心肌炎方面具有开发潜力的中药有效成分单体。虽然中药有效成分单体在临床上的应用具有很大的局限性,但是,中药有效成分单体可以为中药化学成分的组配研究提供坚实的物质基础。因此,筛选中药有效成分单体方法的研究具有广阔的应用前景。
【参考文献】
1] 王海南.中药有效成分研究与中药新药研发[J].中华中医药杂志, 2007,22(5)：268－270.
[2] 于小华,张新刚,王时俊,等.黄芪甲甙对病毒性心肌炎小鼠心肌柯萨奇病毒受体基因表达的影响[J].实用儿科临床杂志,2005,20(3)：215－217.
[3] 国家“九五”科技攻关课题协作组.急性病毒性心肌炎的药物治疗观察[J].中华心血管病杂志,1999,27(6)：413－415.
[4] 杨 宁,杨益明.治疗病毒性心肌炎经验[J].江西中医药,1998,29(4)：1－2.
[5] 林水美.卡托普利临床新用途[J].海峡药学,2006,(5)：136－137.
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