作者：王剑英 崔晓梅 智敏 王晓红
【摘要】 目的 观察力比泰联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及毒副反应。方法 病理学或组织学确诊的晚期非小细胞肺癌患者共26例，采用力比泰联合奥沙利铂方案：力比泰500mg/m2第1天；奥沙利铂120mg/m2第2天，每3周为1个周期重复，每2个周期后评估疗效及不良反应。结果 26例患者均可评价疗效，2例获完全缓解(CR)，7例获部分缓解(PR)，7例稳定(SD)，10例疾病进展(PD)，总有效率为34.61％，疾病控制率61.54%，1年生存率为57.69%。毒性反应主要有骨髓抑制、发热、恶心、呕吐和腹泻等,但耐受性较好,无严重事件。结论 力比泰联合奥沙利铂方案对晚期非小细胞肺癌疗效确切，临床使用安全性较好。
【关键词】 力比泰 奥沙利铂 非小细胞肺癌
肺癌发病率逐年上升，已成为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞性肺癌(NSCLC)约占肺癌的75-80％。部分患者在确诊时已属晚期，失去手术机会，化疗是主要的治疗手段。但相当数量患者对化疗的耐受性较差。力比泰是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，比氨甲喋呤的抗叶酸代谢能力高90～195倍,已表现出对多种肿瘤的抗癌活性, 其疗效较好，较低的累积毒性及副反应得到了广泛的应用。奥沙利铂为第三代铂类制剂，对NSCLC有抗癌活性且骨髓抑制及胃肠道不良反应较轻[1]。2008年08月至2010年02月，我院应用力比泰联合奥沙利铂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌患者26例，对疗效及毒副反应进行了总结，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择2008年08月至2010年02月我院经组织学或细胞学证实的老年Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌26例，Ⅲb期12例，Ⅳ期14例；其中男性16例，女性10例，都有客观可测量的临床观察指标。入组标准：①近1个月内未进行过其他抗肿瘤治疗；②KPS(karnofsky)≥70分，外周血、心、肝、肾功能基本正常，预计生存期3个月以上。
1.2 治疗方案 力比泰500mg/m2第1天；奥沙利铂120mg/m2第2天，每3周为1个周期重复，在使用前1天开始口服地塞米松7.5mg/次，2次/d，连服3d；用药前1周开始补充叶酸400μg/d，持续至治疗结束；用药前1周予以VitBl2 1000μg肌注，每9周1次。用药期间每周复查血象至少2次，治疗中出现Ⅲ/Ⅳ级的白细胞减少或伴出血的血小板减少等应用G—CSF或IL—11治疗。全部病例每治疗2周期后行胸部CT检查，评估疗效及不良反应，如疾病控制(CR+PR+SD)，则继续原方案治疗4-6周期；如疾病进展或出现无法耐受的不良反应则化疗终止或调整方案，同时定期随访。
1.3 疗效和毒性反应评价 疗效评价参照1981年WHO制定的实体癌近期疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。每2个周期作评价，若初步评价为PR或CR，需4周后再次评价确认。以CR+PR计算有效率(RR)；以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒副反应评价参照据WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分度标准评价，分为0-Ⅳ度。
2 结果
2.1 疗效 26例患者按计划完成了相应的治疗，均可评价疗效，其中：CR2例，PR7例，SD7例，PD10例，总有效率为34.61％。随访终止日期为2011年2月10日，随访方式为电话随访。26例患者1年生存率为57.69％。
2.2 毒副反应 主要毒副反应为血液学毒性(白细胞和血小板下降)、消化道毒性(恶心、呕吐、腹泻)、生物化学毒性等，毒副反应均为可逆性，对症治疗可缓解，没有因化疗导致严重事件。
3 讨论
肺癌发病率逐年上升，全球每年平均有120万新发病例，已成为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞性肺癌(NSCLC)约占肺癌的75-80％，65～70％病例确诊时为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。晚期非小细胞肺癌如果不治疗，中位生存期约4～5个月，1年生存率低于10％。化疗是晚期非小细胞肺癌主要的治疗手段。但相当数量患者各个系统的功能及营养状况均有所下降，对化疗的耐受性较差。力比泰是一种包含吡咯吡啶核心的新型多靶抗叶酸药物，通过干扰细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程来发挥其抗肿瘤作用。体内研究表明，它可抑制胸苷合成酶(TS)，从而抑制dUMP向dTMP转化，使尿嘧啶合成减少；抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，使四氢叶酸(FH4)不能合成；抑制甘油酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)影响嘌呤的起始合成，以及抑制所有体内叶酸依赖性胸苷和嘌呤核苷生物合成酶。作为新一代抗代谢类抗肿瘤药，其突出的特点在于通过对叶酸依赖性代谢途径中的关键酶进行多靶点抑制，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，并抑制肿瘤细胞增殖。从作用机理分析，因为力比泰能作用于多个靶点，从而降低了肿瘤耐药的发生，而且在其作用的叶酸代谢途径中，被抑制的多个靶点之间可能存在协同作用。正是这些独特的优势使得力比泰较之传统抗叶酸药物具有更好的应用前景。铂类药物的主要靶点是增殖细胞的DNA，在晚期非小细胞肺癌综合治疗中，顺铂是最具有活性的药物之一, 但由于其肾脏、神经毒性及呕吐反应较重，故临床应用受到一定限制。奥沙利铂是第三代铂类药物，其在体内与DNA结合的速率较顺铂快10倍以上，且结合牢固，有更强的细胞毒作用；另外，其肾脏与听神经毒性、胃肠道反应和血液毒性较轻，虽常见轻度外周神经感觉异常，但多数患者症状于数天后消失。MONNET等研究认为，奥沙利铂对晚期非小细胞肺癌的有效率高于其他铂类衍生物，且无严重血液和肾脏毒性，尤其适用于一般情况较差的患者。鉴于上述研究，我们应用力比泰联合奥沙利铂方案治疗晚期非小细胞肺癌。结果显示：该方案较既往标准一线方案可延长生存期，且毒副反应轻，患者大多可耐受,可作为此类患者一线治疗的首选方案。但本文临床病例较少，仍需进一步在临床中验证。
参 考 文 献
[1]Bunn PA．Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer：who，what，when，why[J]．J clin 0ncol，2002，20(18)：23-33.
何声秀，于爱珍，包兴才．多靶向抗叶酸药A LIMTA[J]．国外医学·肿瘤分册，2003，30(4)：296—298.
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