3讨论

　　紫杉醇耐药是肺癌临床治疗的一个棘手的问题。针对耐药机制并试图解决该问题的研究颇多，但至今未有突破性进展。而寻找毒副反应较小的植物性抗肿瘤药物一直是研究的热点。大蒜素主要成分为二烯丙基三硫化物（DATS），具有抗微生物、抗衰老、调节免疫等药理学作用，并已用于临床抗菌治疗[4]。研究发现大蒜素可抑制肿瘤生长，且对机体几乎没有毒副损伤[5-6]。而大蒜素对耐药性肿瘤细胞作用的相关研究国内外却少有报道。

　　大蒜素主要通过直接杀伤肿瘤细胞达到抑制肿瘤生长的目的，并能增敏化疗药物，抑制耐药性的产生[7-8]。沈立等[9]研究发现大蒜素与紫杉醇联合应用对A549细胞具有明显协同杀伤作用。本研究中，大蒜素对A549/Taxol细胞同样具有显著的直接杀伤作用，且具有浓度依赖性关系。本研究的A549/Taxol细胞对紫杉醇的耐药性较高，低剂量紫杉醇对细胞几乎无杀伤作用，1000μg/ml紫杉醇对A549/Taxol细胞杀伤率不足60%。当两药联合应用后，紫杉醇IC50由861.610μg/ml下降至149.02μg/ml，两药具有显著的协同作用，可在一定程度上逆转肺癌细胞对紫杉醇的耐药。

　　减少VEGF表达、抑制肿瘤血管生成是肿瘤治疗的重要方式。而肿瘤微环境缺氧是VEGF高表达的主要原因。将肿瘤细胞置于乏氧环境下培养15h可使VEGF的表达增高达8～10倍[10]。抑制HIF-1α可以阻滞VEGF的转录，下调VEGF蛋白的表达[11]。VEGF表达下调，可以抑制基质降解、基底膜形成及血管生成，抑制肿瘤增殖[12]。本研究中，随大蒜素浓度增高，HIF-1α与VEGF表达量均显著减少。由此笔者推测，大蒜素可能通过直接杀伤肿瘤细胞使得原来乏氧的细胞重新接触供血血管而变为富氧细胞，下调肺癌HIF-1α表达，进而减少VEGF蛋白分泌，进一步抑制新生血管生成，达到抗肿瘤作用。

　　修复肿瘤凋亡机制的缺陷，诱导细胞凋亡是抑制肿瘤生长，提高化疗敏感性的重要机制。研究表明，大蒜素可通过上调Bax蛋白，下调Bcl-2蛋白，进而激活caspase-s家族蛋白的表达诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩等[13-14]。其中，caspase-8是凋亡主要的执行者，caspase-3是凋亡的主要效应因子[15]。OommenS等[16]发现大蒜素能激活肿瘤细胞caspase-8、caspase-3蛋白的表达，诱导癌细胞凋亡。本研究中随大蒜素浓度升高，A549/Taxol细胞caspase-8、caspase-3活化明显增加，活化的caspase-8进一步激活caspase-3诱导细胞凋亡。

　　本研究为临床应用大蒜素治疗紫杉醇耐药肺癌提供了理论依据，大蒜素在与肿瘤化疗药物联合应用中可提高化疗药物敏感性，克服耐药性的产生。

　　[参考文献]

　　[1]Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

　　[2]王宝，刘晓东，苗旺，等.大蒜素抑制人脑胶质瘤U251细胞生长的实验研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（18）：5472-5474.

　　[3]杜亚明，郑伟，王中彬，等.大蒜素对人肺癌H460细胞增殖及凋亡的影响[J].山东医药，2011，51（18）：1-2.

　　[4]杨艳梅，高彦辉.大蒜抗癌作用研究进展[J].国际中医中药杂志，2000，22（2）：67-71，75.

　　[5]梁笑倾，谭布珍，朱四红，等.大蒜素对卵巢癌耐顺铂细胞株SKOV-3/DDP增殖的影响及机制[J].山东医药，2012，52（19）：7-9.

　　[6]张永奎，李建民，王东隶，等.大蒜素对体外人骨肉瘤细胞周期和细胞凋亡的影响[J].肿瘤，2013，33（3）：214-220.

　　[7] Arora A，Seth K，Shukla Y.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by diallyl sulfide in K562 leukemic cells and in mouse liver[J]. Carcinogenesis，2004，25（6）：941-949

　　[8]哈敏文，董明，王兰，等.大蒜素协同抗癌药对肿瘤细胞杀伤作用的研究[J].中国肿瘤临床，2004，31（4）：193-196

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