[摘要]免疫机制贯穿动脉粥样硬化性疾病的整个过程，固有免疫、获得性免疫均参与其中，研究了解这些机制有助于更好地防治冠心病。

　　[关键词]冠心病；免疫机制；研究进展

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重危害人类生命健康的常见病，其发病机制复杂，临床上相当一部分患者不具备高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等传统危险因素[1]。研究表明免疫机制贯穿动脉粥样硬化性疾病的整个过程。揭示动脉粥样硬化的免疫机制，有助于更好地认识它的本质，运用免疫调节等新的手段对其干预治疗。本综述主要介绍冠心病的免疫学机制相关研究进展。

　　1动脉粥样硬化起始

　　在动脉粥样硬化的最初阶段免疫反应便参与其中。目前认为，热休克蛋白（HSP）是动脉粥样硬化（AS）自身免疫过程的主要抗原之一。氧化应激在内皮细胞造成一系列"应激反应"以阻止细胞发生不可逆损害，对抗细胞坏死，HSP即在该过程中产生。HSP存在于所有生物体中，根据分子质量可归为五类HSP"100，90，70，60，40"kDa，其中HSP60家族与动脉粥样硬化病理过程密切相关。危险因素导致内皮细胞发生应激反应，产生HSP60，进而引发针对HSP60的自身免疫反应，启动动脉粥样硬化过程。相应的抗oxLDLIgG抗体和T淋巴细胞已经在冠心病患者循环中检测到，他们可作为冠心病的免疫标志物及其进展的良好预测因子[2]。

　　随着血脂水平的升高，动脉粥样硬化发生风险增高。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）是内皮下氧自由基增多导致的多不饱和脂肪酸氧化产物。氧化后的低密度脂蛋白化学结构发生改变，由自身蛋白成分转变为抗原，被巨噬细胞吞噬后启动动脉粥样硬化免疫机制。低密度脂蛋白（LDL）在内皮下浸润浓度与血脂水平正相关。当LDL沉积于血管壁时，动脉粥样硬化性斑块开始形成。淋巴细胞在斑块扩大发展之前已经出现在这一受损区域，之后大量单核细胞聚集在内皮细胞下，绝大多数是激活的Th1淋巴细胞，还有巨噬细胞、肥大细胞[2]。

　　吸烟是动脉粥样硬化的重要危险因素，吸烟可以导致内皮细胞发生氧化应激反应，释放出HSPs。吸烟产生的有害物质可以使LDL更容易氧化为oxLDL。羟自由基是一种很强的免疫激活抗原决定基。烟草中毒与羟自由基水平增多有关[3]。尼古丁可以导致动脉粥样斑块的扩大，它可以激活斑块内的树突状细胞，刺激T细胞增殖。

　　2固有免疫

　　激活的单核细胞、多形核中性粒细胞细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞不但存在于破裂斑块而且存在于ACS患者的整个冠脉循环，表明固有免疫在ACS中具有重要作用。

　　正常情况下，内皮细胞抵抗淋巴细胞黏附。炎症前刺激如高血压、高血脂、高血糖、吸烟等激活内皮细胞释放黏附分子如平滑肌细胞黏附分子-1（VCAM-1）和P-选择素等介导了循环单核细胞和其他淋巴细胞的黏附。一些趋化因子包括血管壁细胞受刺激后释放的单核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）介导了黏附单核细胞的迁移和渗出。MCP-1基因缺乏的低密度脂蛋白受体缺乏小鼠（LDLR-deficientmice）单核细胞募集障碍，动脉硬化性疾病发生率显著降低。单核细胞渗出过程中释放基质金属蛋白酶（MMP）-9可以降解内膜基底层的Ⅳ型胶原蛋白以帮助它们进入正在生长的粥样病变斑块。

　　根据其表面CD14及CD16的表达情况，单核细胞分为很多亚型。相对健康人群，冠状动脉粥样硬化患者CD14+CD16+单核细胞数量显著增多。CD14+CD16+单核细胞数量与高密度脂蛋白数量负相关，与致动脉粥样硬化脂质呈正相关[4]。

　　通过对急诊PCI时获得的血栓的研究分析显示，聚集在其中的单核细胞，相对于循环中的单核细胞，过度表达Toll样受体[Toll-likereceptor（TLR）-4][5]。Toll样受体（TLRs）是一类固有免疫系统表达的模式识别受体，它们可以识别很多分子，称之为病原体相关分子模式。

　　有研究表明人类血小板可以表达功能性TLRs来识别细菌成分。TLRs活化可以直接诱发血小板聚集，增加在血流情况下血小板黏附于胶原蛋白。TLR刺激，尤其是TLR2，可以显著增加血小板-白细胞相互作用，放大血小板源性炎症信号。这表明血小板在免疫调节方面有重要作用，积极地参与了炎症和血栓形成过程[6]。

　　树突状细胞与斑块部位T细胞密切交互作用是斑块不稳定的重要特征。动脉粥样斑块部位的树突状细胞可以增强表达TLRs的单核细胞对脂多糖和其它微生物分子及内源性分子的敏感性，进而增强TLR-4信号通路。这些激活的抗原递呈细胞显著地增加了TNF-α、IL-12、IL-23和金属蛋白酶-9的表达进而破坏斑块的稳定性[7]。在不稳定斑块中聚集的树突状细胞，分泌INF-α诱导CD4+T淋巴细胞产生肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL）。TRAIL可以与其在血管平滑肌细胞上的受体TRAIL-R1和TRAIL-R2结合，进而诱导血管平滑肌细胞的凋亡[8]。

　　肥大细胞可分泌促炎症因子、组胺、血栓素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶，诱导产生基质金属蛋白酶类胰蛋白酶、糜蛋白酶，进而破坏细胞外基质，导致斑块易损。

　　3获得性免疫

　　T细胞B细胞的减少可导致斑块发展减小多达80%，而从动脉粥样硬化斑块中提取CD4+T淋巴细胞植入粥样硬化受损斑块中可以加速该处的动脉粥样硬化进程。相对于稳定型心绞痛，ACS患者体内系统有更多激活的T淋巴细胞，在不稳定斑块相对于稳定斑块，有更多的寡克隆T淋巴细胞复制表达[9]。这些都提示获得性免疫可能参与了斑块由稳定性向不稳定性的的转变。

　　ACS患者有较多的CD4+CD28nullT细胞表达。CD28是一种辅刺激分子，它精密的参与并决定T细胞抗原识别的结局。在ACS中CD4+CD28nullT细胞在外周循环中增多，渗入到不稳定型斑块中，受到抗原刺激后克隆增殖。它们能释放大量的炎症因子尤其是IFN-γ进而激活单核细胞和巨噬细胞，还可以对血管平滑肌细胞及内皮细胞产生直接毒性作用。可以直接或者通过激活巨噬细胞释放IFN-γ促进血管平滑肌细胞坏死削弱纤维帽进而加剧粥样斑块的破裂[10]。

　　T淋巴细胞受趋化因子的诱导进入病变部位识别oxLDL和HSP60，发生抗原抗体反应，进行寡克隆增殖。实验证实CD4+T细胞在动脉粥样硬化斑块的形成扩大过程有重要作用。激活的CD4+T细胞表达CD40配体（CD40L）诱导内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞表达促凝血组织因子。CD40L还可以刺激巨噬细胞表达基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-8、MMP-13进而破坏保护性纤维帽的完整性。CD40/CD40L系统在血管炎性反应中起着决定性作用，阻断其信号系统可以减弱炎性反应，减小斑块面积，减少巨噬细胞、T细胞含量及血管细胞间黏附分子VCAM-1的表达，使斑块趋向稳定[11]。

　　CD4+CD25+调节性T细胞（Treg），可以阻断小鼠的动脉粥样硬化进程。Treg的主要功能可能是，通过接触依赖性抑制或者释放抗炎因子如IL-10或转变生长因子β来保持参与固有免疫的细胞如抗原递呈细胞和效应性T细胞的平衡。在ACS患者，Treg的数量相对于稳定型心绞痛及健康对照组减少，对固有免疫细胞的抑制效应减弱[12]。

　　在人类和动脉粥样硬化病变易感老鼠的冠脉外膜，发现有B细胞浸润形成的淋巴滤泡。ApoE基因缺乏小鼠动脉粥样硬化病变斑块的各个阶段都有B细胞存在。人类和动脉硬化易感动物都有抗oxLDL抗体存在。由B细胞分泌种系编码的抗oxLDLIgM抗体可以与oxLDL上氧化的磷脂质结合，同时该抗体还可以识别肺炎双球菌细胞膜上的胆碱磷酸酯。由于这种分子拟态的存在，肺炎双球菌免疫接种可以使动脉硬化易感小鼠的动脉硬化程度减轻[13]。抗HSP60抗体在真核细胞和微生物hsp60/65间存在交叉反应，因此，感染，如肺炎衣原体感染可能会打破人体对于自身hsp60的免疫耐受，促发自身免疫性疾病及动脉粥样硬化的形成。

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