[摘要]冠心病是全世界范围内导致死亡的疾病，全基因组关联研究（GWAS）发现了许多与冠心病相关的易感基因位点。本文综述9p21染色体单核苷酸多态性（SNP）和冠心病的关系，9p21风险基因的表达不仅增加冠心病的发病率，同时提高心肌梗死的发病率，并与早发冠心病和再发心肌梗死相关联，但目前基因造成冠心病高发的具体作用途径仍不清楚。

　　[关键词]9p21染色体；单核苷酸多态性；冠心病

　　[中图分类号]R541.4[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2014）02-0004-04

　　The9p21chromosomepolymorphismandcoronaryarterydisease：Aresearchprogress

　　LIJianfei1FANGQiuju2ZHANGMingyu1

　　1.DepartmentofCardiology，theFourthHospitalofHarbinMedicalUnivercity，Harbin150001，China；2.DepartmentofCardiology，HeilongjiangProvincialHospital，Harbin150038，China

　　[Abstract]Coronaryheartdiseaseistheleadingcauseofdeathworldwide.ManysusceptibilitygenesassociatedwithCHDhadbeenidentifiedbyGWAS.Thisarticlereviewstheassociationofsingle-nucleotidepolymorphismsonchromosome9p21withthetheriskofCHD.Thepresenceofariskalleleat9p21locusincreasedtheriskofmyocardialinfactionaswellasCHD.Inaddition，itsignificantlyassociateswithprematureCHDandrecurrentMI.ThemechanismofgeneticvariantstriggeredthepathogenesisofCHDremainstobeclarified.

　　[Keywords]Chromosome9p21；Singlenucleotidepolymorphism；Coronaryarterydisease冠心病的发病率逐年升高，目前成为人类疾病谱的第一杀手。流行病学研究结果显示冠心病具有遗传因素作用，既往研究结果也发现了一些基因多态性影响血脂、血栓形成等，但如何测定冠心病易感基因，保护高危冠心病人群仍是一个堡垒。2007年以来，随着高通量基因分型技术和统计学的快速发展，使得全基因组关联研究（genome-wideassociationstudy，GWAS）策略得到广泛应用，在冠心病易感基因定位方面取得了一系列成绩。在此对近年冠心病遗传领域的研究进展进行综述。

　　1GWAS在冠心病领域的进展

　　近20年来，通过家系连锁分析研究人类的遗传系统疾病取得了较大的进步，但这些进展仅局限于单基因疾病，而研究冠心病这种由多种遗传因素和环境因素共同起作用造成的复杂性疾病遗传变异却受到了限制。2007年起采用GWAS研究冠心病取得了突破性进展。GWAS是通过整个人类基因组中数以百万计的SNP为标记进行病例-正常关联分析来寻找基因变异与表型之间的关系，发现影响人类复杂性疾病/性状关联的功能性位点和易感区域[1]。该技术采用基因芯片方法对核苷酸序列进行检测和分析，具有高通量快速的优点，实验设计采用初筛实验、重复验证实验以及生物学功能验证三阶段病例对照设计，能经济有效和确切地发现遗传变异位点，对于致病位点和基因的鉴定具有如下优点：①在进行GWAS研究之前不再需要构建任何假设；②一次可以监测数以百计SNPs；③研究对象不仅局限于“候选基因”，基因可以是“未知”的。目前国内外多项实验研究证实位于人9p21染色体上SNPs和冠心病发病率具有显著关联[2，3]，并在多种族的重复试验中得到了验证，并且这些易感基因的风险因素独立于所有已知危险因素例如高血脂、高血压、糖尿病和肥胖等之外，因此9p21成为冠心病遗传领域研究的热点。

　　2染色体9p21区域结构特点

　　9pP21染色体动脉粥样硬化的风险单倍型的核心区域不包含任何蛋白质编码基因，其大部分的区域位于一个连锁不平衡块中，该区域内存在两种细胞周期蛋白激酶抑制子编码基因细胞周期素依赖性激酶2A/2B（CDKN2A/CDKN2B）以及名为ANRIL的大型反义非编码RNA（ncRNA），其中ANRIL与CDKN2B基因存在部分重叠[4]。有证据表明ANRIL通过组蛋白修饰进而调控CDKN2A/2B[5，6]。

　　39p21染色体与冠心病

　　Talmud最早评估了9p21染色体SNPs在传统评分基础上对冠心病风险的影响。在NPHS-Ⅱ研究中，对传统的风险因子调整后，携带此风险基因的纯合子人群死亡比率为1.7。王擎等[7]在《Nature》发表了以中国汉族人群样本为基础的多阶段病例对照研究设计的GWAS及重复验证结果，在共1613例冠心病病例和1484例正常对照组的两组人群中进行检测，结果显示位于9p21上的rs1333048和rs1333049两个位点与冠心病显著相关，C和G为其风险等位基因，并且发现位于6q24.1上的rs6903956位点也与冠心病相关联（P=4.87×10-12，OR=1.51）。2012年7月，顾东风等[8]在《Nature》发表了对3.3万余名中国冠心病患者以及正常对照人群的GWAS，鉴定出8个冠心病相关的9p21遗传易感区域。该研究第一阶段对1515例冠心病患者和5019名对照人群的基因组DNA进行全基因组遗传变异的关联分析，随后在15460例冠心病患者和11472名对照人群中进行多阶段重复验证，并在8.7万欧洲人群全基因组样本中交叉验证，同时还首次鉴定出2p24.1、4q32.1、6p21.32和12q21.33共4个染色体区域，其遗传变异可影响冠心病的发病。随后，一项25945份病例及31777份对照的荟萃分析在《HumanGenetics》杂志上发表，该研究表明9p21上SNPs与东亚人群冠心病风险关联紧密，其OR值为1.30，95%CI为1.25～1.35，其结果与高加索冠心病人群研究结果相似[9]。

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