4心肌梗死相关SNPs

　　Helgadott最早研究了冰岛心肌梗死患者的SNPrs1333040、rs2383207、rs1011627，结果显示这3个SNP都与心肌梗死发病率显著相关，其中rs10757278的碱基G与心肌梗死的相关度最高，OR=1.28，携带基因GG和GA相对危险度分别是正常人基因AA的1.64和1.26倍，G基因每拷贝一次，心肌梗死的发病时间会提前1年。此后，在韩国[10]心肌梗死人群中研究结果显示，染色体9p21基因的rs10757274、rs2383206位点，携带基因GG和GA和患病风险较基因AA携带者增加30%。我国张琦[11]在432例汉族心肌梗死人群中的研究结果显示，rs10757274、rs2383206这两个位点的基因G可分别使心肌梗死患病风险提高40%和44%，在校正高血压、高血脂和糖尿病等影响因素后分别为44%和54%（P<0.01）。这些研究说明染色体9p21的基因变异与心肌梗死发病率高度相关，可以作为冠心病心肌梗死患者的危险度预测和进行预防检测方法。由于地区和种族的不同，基因多态在不同群体中的表现频率存在差异，与心肌梗死的关联性也有所不同，目前研究染色体9p21上常见基因变异位点见表1。

　　表1心肌梗死相关SNPs

　　59p21染色体与早发冠心病

　　早发冠心病被WHO定义为冠状动脉造影狭窄率≥50%或已诊为急性心肌梗死，且男性<55岁，女性<60岁。在一项包括212例早发冠心病和232例没有冠状动脉疾病的对照研究中，证实了rs10757278的A/G和G/G基因型、rs2383207的G/G基因型比A/A基因型在早发性冠状动脉疾病关联上具有更高的风险性（OR：2.207，95%CI：1.069～4.394，P：0.028；OR：3.051，95%CI：1.086～8.567，P：0.004；OR：2.964，95%CI：1.063～8.265，P：0.038）[18]。Lin等[19]在台湾将入选的425例早发冠心病患者及1377例对照组作为样本，研究结果显示rs2383207位点的基因G同该人群早发冠心病的发生相关（OR：1.85，95%CI：1.13～3.10）。Zhou等[20]最早对染色体9p21与早发冠心病的相关性进行了荟萃分析，对筛选出的4个SNPs位点进行病例对照研究，结果显示染色体9p21区域遗传变异是导致早发冠心病发生的易感因素，rs2383206（OR：1.17，95%CI：1.10～1.25，P<0.01）；rs10757278（OR：1.28，95%CI：1.15～1.42，P<0.01）；rs10757274（OR：1.17，95%CI：1.08～1.33，P=0.02）。

　　69p21染色体与再发心肌梗死

　　全球注册的急性冠脉事件对2942例急性冠脉综合征患者及170例在195d内出现再发心肌梗死患者进行对照研究发现，rs1333049与再发心肌梗死易感性相关，C为其风险等位基因，rs1333049为影响再发性心肌梗死的独立危险因素（风险比HR：1.48，95%CI：1.00～2.19，P：0.048）[21]。DietherLambrechts等[22]利用全基因组关联研究，对英国和比利时2个地区2099例ACS患者随访5年，发现rs579459上C等位基因的多态性与再发心肌梗死相关（HR：2.25，95%CI：1.37～3.71，P：0.001），在随后的进一步研究中在1250例波兰ACS患者得到重复验证（HR：2.70，95%CI：1.26～5.82，P：0.011）。但近期SalimVirani等[23]在《Circulation》发表了对再发心肌梗死GWAS的分析结果，认为位于9p21区域上的位点（rs1333049，rs2383206，rs10757278，rs10757274）与再发心肌梗死无关。冠心病作为一种典型的复杂性状，是多个遗传基因及环境因素相互作用的结果。目前包括GWAS策略在内仍缺少有效方法评估基因-环境和基因间交互作用。同时由于人类种群的不同，也会导致基因组结构的不同，造成决定同一复杂性状的遗传学基础在不同种族得到的结果存在一定的差异。

　　7染色体9p21影响冠心病遗传易感性的可能机制

　　这些基因多态性的改变如何从分子机制上引发冠心病高发还是目前研究的瓶颈。近年来，对冠心病风险基因的分子机制研究已取得了一些成绩[24，25]，染色体9p21风险基因与CDKN2A/CDKN2B相隔约100kb，p16INK4A和p15INK4b编码的CDKN2A、CDKN2B被认为在调节部分细胞周期中起主要作用[26]，它们通过抑制肿瘤蛋白转录因子的分解，使E2F细胞增殖基因的表达能力下降，从而阻止细胞的增殖[26]。在动物模型中证实了这些调节细胞周期因子可以抑制血管平滑肌细胞的增殖[27，28]。Visel等[29]已证实敲除小鼠4号染色体70kb的DNA，它与人类染色体9p21冠心病风险区间的非编码基因同源，他们观察到突变种小鼠中的CDKN2A和CDKN2B表达显著下降，主动脉平滑肌的增殖能力明显提升，这与冠状动脉粥样硬化相关。这一研究为9p21风险区间能够调节细胞增殖和老化提供了有力的证据。Holdt等[30]分析得出与冠状动脉斑块形成相关的染色体9p21上CDKN2A、CDKN2B和MTAP也同样在正常人群冠脉血管平滑肌上表达。Musunuru等[31]认为9p21.3基因多态性对心肌梗死的影响可能是通过介导对血小板活性的影响。Harismendy等[32]已经证实在人类血管内皮细胞中，干扰素信号激活显著地影响9p21染色体的结构和位点基因的转录调节。同样的9p21.3位点基因可能影响细胞周期激酶抑制因子4b位点的反义非编码RNAANRIL的调节，进而调节CDKN2A和CDKN2B的表达，这种调节可能促进细胞的增殖，引起动脉粥样硬化性改变[3，33]。

　　综上所述，9p21染色体SNPs与冠心病发病率密切相关。基因研究的最终目的是提供临床预测、诊断和预后评估，并为患者提供个性化治疗策略，9p21可以提供冠心病的风险预测，但目前实践中我们还缺乏相关的专家共识，同时，研究基因造成冠心病高发的具体作用机制成为了我们更大的挑战。

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