摘要：细胞凋亡是心力衰竭时心脏重构的重要方面，抑制心肌细胞凋亡能够减轻心脏重构，改善心功能。心力衰竭时心肌细胞凋亡发生机制复杂，目前没有统一定论。现将心力衰竭与细胞凋亡的研究进展综述如下。
　　关键词：心力衰竭；细胞凋亡；凋亡相关因子
　　中图分类号：R541 R289文献标识码：A
　　文章编号：16721349（2015）03031503
　　1972年Kerr最先提出细胞凋亡的概念，是细胞死亡形式之一，是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。在充血性心力衰竭（CHF）发生、发展过程中出现的许多病理因素（ 如氧化应激、压力或容量负荷过重、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、致炎细胞因子、缺血、缺氧等） 均可诱导心肌细胞凋亡[1，2]。人心肌细胞的凋亡造成心肌细胞散在丢失，当心肌细胞广泛丢失时，就会损害心室功能导致心力衰竭。心肌细胞大量丢失引发维持内环境稳态的代偿机制，例如左心室肥大、左心室扩张，以及交感神经系统和肾素血管紧张素系统活性增强。这些代偿机制反而成为加剧心力衰竭的因素。此外，心肌细胞凋亡参与心力衰竭的心肌重构，心肌细胞、胶原网架和血管床发生了一些改变，即心室重构。
　　1 心力衰竭过程中心肌凋亡的途径
　　凋亡由心力衰竭过程中心肌凋亡的途径外源性途径（涉及细胞表面死亡受体）和内源性途径（涉及线粒体和内质网）两条通路介导。死亡配体结合死亡受体时，外源性途径被激活，随后触发形成死亡诱导信号复合体（DISC）。半胱天冬酶8在DISC内被激活，然后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3结构域的蛋白Bid，后者的羧基部分转位到线粒体，触发线粒体凋亡事件。内源性途径则被多种生物、化学和物理刺激所激活。这些信号被促凋亡蛋白Bcl2家族的Bax和只含BH3结构域的蛋白传递到线粒体和内质网。死亡信号触发线粒体向细胞质中释放促凋亡物质，其中包括细胞色素C。胞质细胞色素C触发形成第二个多蛋白复合体——凋亡体。
　　半胱天冬酶原9在凋亡体中被激活，随后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切数百种细胞蛋白，并致细胞凋亡。
　　2 心力衰竭过程中参与凋亡的重要蛋白因子
　　2.1 Fas/FasL Fas即CD59分子，属于TNF/神经生长因子受体家族，亦是一种跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10号染色体（10q24）上，基因长度为2534bp，含8个内含子和9个外显子，编码319个氨基酸[3]。Fas基因分子结构由细胞外的N末端、中间的膜区及细胞内区3个部分组成。其中跨膜区位于分子中部，具有细胞凋亡信号传导作用，被称为死亡结构域。FasL是Fas的配体，是细胞表面的一种膜蛋白，抗Fas抗体、FasL或血浆sFasL均可与靶细胞表面的Fas结合，通过信号转导途径，最终诱导凋亡。死亡受体Fas在心血管疾病的发生和发展中有着重要作用。Fas配体首先结合到同源受体上，诱导受体簇和死亡受体诱导信号复合物的形成，复合物通过接头分子FADD被募集于多个caspase8的前体上，激活caspase8，再依次激活下游caspase执行因子[4]。
　　2.2 半胱胺酸天冬氨酸酶（caspases）家族蛋白 众多蛋白酶均参与凋亡的发生，其中caspases 在凋亡的起始和执行过程中起关键作用。在哺乳动物中，至少有14个caspase家族成员参与了凋亡的过程。它们大致被分为三大类凋亡启动因子、凋亡执行因子和炎症介导因子，构成了级联放大效应。凋亡启动因子在级联反应的上游，包括caspase2、8、9、10等，能在其他蛋白的辅助下发生自我活化并识别和激活下游的caspase。如caspase8几乎能激活所有凋亡级联反应下游的caspase而诱发凋亡，在起始者中处于核心地位[5]。凋亡执行因子在级联反应的下游，包括caspase3、6、7等，作用于其特异性底物并导致细胞凋亡。如caspase3，是caspase家族中最重要的凋亡执行者之一，在caspases 家族蛋白中，Caspase3 是凋亡级联反应下游最关键的凋亡蛋白酶[6]。炎症介导因子包括caspase1、4、5和11，介导炎症反应并在死亡受体介导的细胞凋亡途径中起辅助作用。具体过程是caspase在促凋亡因子刺激下被活化，继而对底物进行特异性的水解及剪切，通过切断与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关闭DNA复制、修复和破坏DNA及核结构等方式来参与凋亡的早期启动，并将激活的信号传递下去形成一个caspase级联反应[7]。最终启动凋亡相关的基因转录、促进生物大分子的合成，使细胞发生凋亡所特有的形态以及生化变化。
　　2.3 Bcl2蛋白家族 Bcl2家族蛋白主要由抗凋亡蛋白（如Bcl2、BclxL、Bclw等）和促凋亡蛋白（如Bax、Bad、Bak、Bid和Bclxs等）组成，且这两者之间的相互作用是决定细胞凋亡的关键因素[8]。Bcl2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节因子，能够调整线粒体膜的完整性，以及控制促凋亡的细胞内膜蛋白的释放。具有抗凋亡作用的Bcl2蛋白具有抑制线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放；相反，促凋亡的Bcl2蛋白则促进线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放。研究表明Bcl2和Bax的比例可能在心肌细胞凋亡率方面有重要作用，如在压力负荷型大鼠模型中，左室肥厚的模型中心肌细胞凋亡率明显高于心室功能衰竭的大鼠，其机制可能与Bax表达增加使Bcl2/Bax 比例降低有关。

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