2.4 抑癌基因p53蛋白 p53基因是位于17号染色体短臂上的一个单拷贝基因，包含11个外显子和10个内含子。其mRNA 长2.5 kb，编码一个含有393个氨基酸的蛋白质，分子量为53 kD。p53是一个细胞内压力的感受器，内源性凋亡途径的关键激活因子。当细胞受损时，p53可抑制细胞生长或诱导细胞凋亡，对细胞凋亡过程起着重要调控作用。P53通过转录激活Bcl2家族中促凋亡的成员，抑制Bcl2蛋白，从而启动凋亡的发生。另外p53的靶标还包括Bax、Noxa、Puma和Bid等。P53调控凋亡的一个主要影响因子，是名为Puma的BH3蛋白。Toth等[9]研究发现在缺血时PLJMA的表达上调，而且在PUMA缺失的小鼠中，心肌梗死面积减小50%。
　　2.5 细胞色素C（Cytc）线粒体是调控细胞凋亡的中心 细胞色素C是线粒体释放的最重要的促凋亡因子之一，是线粒体凋亡途径的标志事件。在细胞凋亡过程中细胞色素C释放进入胞质，参与哺乳动物细胞凋亡信号转导。缺氧可致心肌细胞线粒体细胞色素C大量释放胞质中，caspase9基因表达增高并进一步导致caspase3激活，引发凋亡。细胞凋亡时，线粒体的通透性发生改变，膜电位下降，与此同时，细胞色素C会从线粒体膜上被释放到胞浆中。释放到细胞质的Cytc在脱氧腺苷三磷酸（dATP）存在的情况下，与凋亡蛋白酶活化因子（Apaf1）结合，形成多聚体，促使caspase前体蛋白与其结合为凋亡小体，其中主要是与caspase9前体蛋白结合，从而激活caspase9，被激活的caspase9又能激活caspase3，进而导致细胞发生凋亡[10]。
　　2.6 凋亡抑制蛋白（ARC） ARC是目前发现的唯一一个心脏特异表达的抗凋亡蛋白，可能是心脏发育过程中天然获得的具有心脏保护作用的蛋白。此蛋白可抑制多种因素诱导的心肌细胞凋亡，如缺氧、缺血/再灌注损伤、机械张力等。ARC发挥抗凋亡的作用是通过酪蛋白激酶CK2对其进行磷酸化而实现的[11]。ARC是心肌细胞中带有caspase富集功能域的凋亡抑制因子，ARC蛋白通过抑制心肌细胞的凋亡对心脏发挥保护作用，具有强大的抗凋亡作用，其不仅能够抑制Fas/caspase8及TNFR1受体活化诱导的细胞凋亡，并且通过与Bax的相互作用，抑制Bax活化的细胞凋亡线粒体通路，这表明ARC可同时抑制内源及外源性细胞凋亡途径。在ARC基因敲除小鼠缺血再灌注损伤实验中，ARC敲除小鼠心肌凋亡数量明显增加了2.5倍，体内Bax活性明显增高，证实内源性ARC是通过抑制Bax活性来发挥其心肌保护作用[12]。心力衰竭等心脏损伤过程中ARC蛋白的表达下调，促进心肌细胞凋亡的发生，这可能是心力衰竭发生的机制之一。
　　2.7 β3肾上腺能受体（β3AR） β3AR是存在心血管系统一种受体亚型，与心力衰竭关系密切。研究显示β3AR通过促进氧化应激，触发炎性反应，引发钙超载等诱发细胞凋亡。研究表明，心肌缺血损伤后，心肌细胞内钙离子超载，使得心肌收缩功能异常，最终导致细胞凋亡[13，14]，而β3AR在心衰过程中通过调节钙离子流介导负性肌力作用。心力衰竭时β3AR上调激活心室肌细胞内NO合成酶，β3AR、NO、eNOS、钙通道通路是β3AR加重心力衰竭的主要途径[15]。
　　3 结 语
　　目前从细胞凋亡角度主要基于死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路三条途径研究心力衰竭的发病机制，目前发现了诸多凋亡相关因子，如Fas/FasL、Caspases家族蛋白、Bcl2蛋白家族、抑癌基因p53蛋白、细胞色素C、凋亡抑制蛋白ARC、β3AR等。衰竭心脏中存在心肌细胞凋亡，心肌细胞凋亡是慢性心衰发病机制的重要部分。
　　研发抑制心肌细胞凋亡的新药，阻断、干预凋亡的各环节，为慢性心衰的预防和治疗提供新的途径和切入点。
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